Fonction métabolique de la microvasculature des tissus adipeux : une cible de l'obésité et du vieillissement

La répartition corporelle des masses grasses est déterminante pour la santé cardio-métabolique. Elle est dépendante de l'âge et est altérée en situation d'obésité. L'adiposité centrale (sous-cutanée abdominale et viscérale) est délétère pour la santé alors que celle localisée dans les parties basses du corps (sous-cutanée glutéo-fémorale) est protectrice. Ces liens opposés pourraient être dus à une capacité différentielle de gestion des flux lipidiques selon des mécanismes qui restent à être précisés. L'alternance entre le stockage et la mobilisation des acides gras est une réponse métabolique des dépôts adipeux aux transitions entre état nourri et jeûne/exercice physique dans laquelle les cellules endothéliales microvasculaires occupent une position centrale par le transport bidirectionnel des acides gras. Cette fonction pourrait être essentielle à la flexibilité métabolique, c'est-à-dire la capacité à adapter l'utilisation des principaux substrats énergétiques (glucose et acides gras) en fonction de leur disponibilité. L'objectif de nos travaux a été d'identifier les mécanismes par lesquels les cellules endothéliales répondent aux transitions énergétiques selon le dépôt adipeux et de déterminer si cette réponse est affectée en situation d'obésité. La comparaison du transcriptome de cellules endothéliales humaines natives isolées de tissus adipeux appariés sous-cutané abdominal et glutéo-fémoral montre une signature transcriptionnelle spécifique du dépôt d'origine. Cette signature est associée à un enrichissement de gènes codant des acteurs de la gestion des flux d'acides gras et de la voie Notch dans le tissu adipeux abdominal. Chez la souris, cet enrichissement est retrouvé dans les dépôts périgonadiques par rapport aux dépôts sous-cutanés inguinaux. Combinant des approches in vitro sur des cellules endothéliales primaires isolées de tissu adipeux humain et des études in vivo chez le rongeur, nous avons établi un lien fonctionnel entre la gestion des flux d'acides gras et le ligand de la voie NOTCH, DLL4. Nos travaux montrent que DLL4, dont les niveaux transcriptionnels et protéiques sont modulés par les signaux de transition énergétique, régule la prise en charge des acides gras par les cellules endothéliales via le contrôle transcriptionnel d'acteurs de la gestion des flux lipidiques tels que CD36 et GPIHBP1 et la régulation non transcriptionnelle des processus d'endocytoses. Ces mécanismes pourraient contribuer au maintien de l'homéostasie lipidique au niveau systémique. En effet, nous avons observé dans un modèle murin portant une délétion de Dll4 dans l'endothélium un défaut d'adaptation des niveaux plasmatiques d'acides gras en réponse au jeûne. Enfin, chez des souris sauvages nourries avec un régime enrichi en lipides, nos données montrent que l'oscillation de Dll4-endothélial en réponse au jeûne est altérée et s'accompagne d'un défaut d'adaptation des niveaux circulants d'acides gras et d'une résistance à la perte de poids. Ainsi, nos travaux mettent en évidence une hétérogénéité moléculaire et fonctionnelle des cellules endothéliales en fonction de la localisation des dépôts adipeux, qui pourrait contribuer au lien entre la répartition des masses grasses et la santé cardio-métabolique. Les cellules endothéliales participent à la capacité de gestion des flux lipidiques par les tissus adipeux via une adaptation spécifique aux transitions énergétiques. Les mécanismes identifiés sont néanmoins altérés en condition d'obésité et ce désordre pourrait être un élément précoce dans l'installation de l'inflexibilité métabolique. Nos données mettent en lumière des acteurs moléculaires propres à l'endothélium vasculaire des dépôts adipeux qui pourraient être ciblés pour favoriser une distribution protectrice des lipides et la flexibilité métabolique. Cette stratégie pourrait limiter la progression des désordres cardiovasculaires et métaboliques associés au vieillissement et à l'obésité.