Caractérisation et fonctions des macrophages alternatifs humains dans un contexte de maladies cardio-métaboliques

I) Etude de la différenciation des monocytes dans l’obésité et le syndrome métabolique. L'obésité viscérale prédispose au syndrome métabolique, au diabète de type 2 et à ses complications cardio-vasculaires. Des études récentes ont prouvé au niveau cellulaire et moléculaire que l’obésité est une pathologie inflammatoire chronique. Le tissu adipeux sécrète de nombreux peptides bio-actifs, appelés adipocytokines ou adipokines, dotées de multiples effets de type auto-, para- et endocrine. C’est pourquoi cet issu est aujourd’hui considéré comme un véritable organe endocrine dont les anomalies de fonctionnements ont impliquées dans la physiopathologie de l’obésité et de ses complications métaboliques et cardiovasculaires.En effet, les anomalies inflammatoires, souvent associées à l’obésité et au diabète, pourraient être induites par les cytokines sécrétées par le tissu adipeux. On peut suspecter que ces adipokines modulent les fonctions des cellules sanguines mononuclées circulantes (PBMC) et plus particulièrement des monocytes. Ces monocytes sanguins circulants infiltrent le tissu adipeux et peuvent se différencier en deux sous-populationsdifférentes de macrophages : les macrophages M1 "classiques" pro-inflammatoires et les macrophages M2"alternatifs" anti-inflammatoires. La proportion relative M1/M2 jouerait un rôle important dans les complications métaboliques de l’obésité. Nous avons émis l’hypothèse que l’obésité et les problèmes métaboliques associés peuvent moduler la fonction des PBMC. Le profil d’expression génique des PBMC, ainsi que la capacité des monocytes obtenus de sujets minces et obèses ayant ou non des problèmes métaboliques, à se différencier vers des macrophages alternatifs in vitro a été analysée. Nos résultats montrent que les PBMC des sujets obèses ont une altération de l’expression des marqueurs anti-inflammatoires. Nous montrons de plus que les monocytes des sujets obèses sont moins susceptibles de se différencier en macrophages alternatifs. En conclusion nos données montrent que les PBMC sont programmés chez les sujets obèses. Cette programmation des PBMC influe sur la capacité des monocytes à se différencier en macrophages alternatifs anti-inflammatoires ce qui augmenterait la susceptibilité des sujets obèses à développer une inflammation chronique.II) Etude du métabolisme du fer dans les macrophages alternatifs humains et sa modulation par le récepteur nucléaire Liver X Receptor (LXR)L’athérosclérose est une maladie d’évolution lente qui fait intervenir plusieurs processus nécessitant l’interaction complexe entre des éléments circulants, tels que les leucocytes et les lipoprotéines, et les cellules présentes dans la paroi vasculaire. L’un des acteurs majeurs de la progression de l’athérosclérose es tl’oxydation des éléments composant la plaque, qui sont notamment à l’origine des réactions inflammatoires. En effet l’oxydation des LDL que l’on trouve en abondance dans la plaque d’athérosclérose initie et amplifie les réactions inflammatoires à l’origine de la progression et de l’aggravation de l’athérosclérose. Le rôle du fer dans l’oxydation des éléments contenus dans la plaque d’athérosclérose a été suggéré depuis qu’il à été mis en évidence une forte augmentation de sa concentration dans les lésions athéromateuses. De plus il a été montré que les macrophages présents au sein de la plaque d’athérosclérose accumulent le fer. Le fer intracellulaire génère des réactions d’oxydation conduisant à l’apoptose des macrophages se qui peut conduire à la progression de la lésion athéromateuse. Afin de mieux caractériser le métabolisme du fer dans les macrophages alternatifs humains nous avons analysé l’expression de gènes clefs impliqués dans le métabolisme du fer [...]