Rôle des facteurs de transcription NOR1 et TLE1 dans les macrophages alternatifs humains

L’athérosclérose est une maladie inflammatoire chronique de la paroi vasculaire à évolution lente et silencieuse dont les principaux facteurs de risque sont les dyslipidémies, l’obésité, le diabète et le tabagisme. Les macrophages jouent un rôle crucial dans le développement et la progression de cette maladie. Ils sont issus de la différentiation des monocytes et ils ne constituent pas une population homogène. On peut reconnaître au moins deux sous-populations: les macrophages pro-inflammatoire M1 et les macrophages alternatifs ou M2 qui montrent des propriétés anti-inflammatoires. Les fonctions des macrophages sont régulées par des facteurs de transcription. Mon laboratoire d’accueil a réalisé une analyse transcriptomique sur les facteurs de transcription régulés dans les macrophages alternatifs et parmi les plus induits dans les M2 il y a NOR1 (Neuron-derived Orphan Receptor 1) et TLE1 (Transducin Like Enhancer of Split 1). Pour cette raison nous les avons choisis pour en étudier le rôle dans les macrophages alternatifs humains. Etude de l’expression et rôle de NOR1 dans les macrophages alternatifsNOR1 fait partie de la famille NR4A3 ensemble à deux autres membres, Nurr1 et Nur77 : les trois sont exprimés dans les macrophages au sein de la lésion d’athérosclérose humaine. Cependant l’expression et le rôle de NOR1 dans les macrophages alternatifs n’a pas encore été étudié. En utilisant le model en vitro des macrophages primaires alternatifs humains polarisée en présence de l’IL-4, nous avons démontré que l’expression de NOR1 est induite dans les macrophages M2 chez l’homme, tandis que cette régulation n’est pas vérifiée chez la souris. D’ailleurs l’expression de NOR1 est plus importante dans les zones de la lésion atherosclerotique humaine enrichies par les macrophages CD68+MR+ . En utilisant l’approche de diminution de l’expression de NOR1 par un siRNA spécifique, nous démontrons que l’expression de certaines marqueurs de la polarisation alternative tels que Mannose Receptor (MR), Interleukin-1 receptor antagonist (IL1Ra), CD200 receptor (CD200R), coagulation factor XIII A1 polypeptide (F13A1), interleukin 10 (IL10) and the Peroxisome Proliferator-Activated Receptor (PPARg) sont diminués. De plus, l’expression et l’activité de la matrix metallopeptidase 9 (MMP9) sont induites suite au silencing de NOR1, cette régulation est confirmé par l’approche de surexpression de NOR1 par infection adenovirale. Ces données identifient NOR1 parmi les facteurs de transcription induits dans les macrophages alternatifs humains et permettent de mettre en évidence comme NOR1 soit capable de modifier le phénotype alternatif des macrophages.Etude de l’expression et fonctions potentielles de TLE1 dans les macrophages alternatifsTLE1, appartenant à la grande famille appelée chez la Drosophile avec le nome de Groucho, est connu pour être un répresseur incapable de se fixer directement à l’ADN et que par conséquence agit par interaction avec des autres facteurs de transcription. Aucune donnée n’est disponible quant à l’expression ou aux fonctions de TLE1 dans les macrophages. Nos résultats montrent que TLE1 est parmi les facteurs de transcription les plus exprimés dans les macrophages alternatifs humains. Cette régulation est aussi observée dans les macrophages de souris. Nous avons aussi montré que TLE1 est fortement exprimé dans les zones enrichies en macrophages M2 au sein de la plaque athérosclérotique humaine ainsi que dans les macrophages à phénotype mixte qui infiltrent le tissu adipeux (ATM). Nous avons caractérisé l’expression génique de TLE1 dans les patients obèses avec ou sans diabète et nous montrons que l’expression de TLE1 varie selon le statut métabolique du donneur.