Rôle de l'IMAT dans les altérations métaboliques et anaboliques musculaires associées au vieillissement

L'obésité et le vieillissement sont deux facteurs de risques indépendants du diabète de type 2 et de la sarcopénie qui ont comme point commun étiologique une baisse de l'action de l'insuline au niveau des muscles squelettiques. Ces deux contextes sont également caractérisés par l'émergence d'un tissu adipeux intramusculaire (IMAT) composé d'adipocytes situés entre les fibres et faisceaux de fibres musculaires. De nombreuses études ont mis en évidence, chez l'Homme, des corrélations négatives entre la présence d'IMAT et l'insulino-résistance (IR) musculaire. Cependant, à ce jour, les mécanismes cellulaires et moléculaires pouvant expliquer l'impact délétère de l'IMAT sur la sensibilité à l'insuline musculaire restent méconnus. Le but de cette thèse a donc été d'étudier le(s) rôle(s) de l'IMAT dans le développement des altérations musculaires associées au vieillissement et/ou à l'obésité. Dans le cadre d'une étude clinique réalisée chez des volontaires obèses jeunes et séniors, nous avons, à partir de biopsies musculaires, isolé puis différencié les progéniteurs myocytaires et adipocytaires et étudié l'impact du vieillissement sur les fibres et les adipocytes musculaires obtenus. Nous avons pu mettre en évidence, in vitro, que le vieillissement est associé (i) à une réorientation du métabolisme glucidique vers la voie anaérobie et à une diminution de la sensibilité à l'insuline des fibres musculaires ; et (ii) à une augmentation du stockage du glucose sous forme de triglycérides, associée à une réduction de la lipolyse dans les adipocytes intramusculaires. De plus, nous avons montré que les sécrétions des adipocytes de sujets séniors conduisent à une diminution de la réponse insulinique de fibres musculaires. Ces données montrent que le vieillissement est associé à des modifications intrinsèques des fibres et des adipocytes musculaires et qu'en parallèle, le changement de phénotype des adipocytes impacte de façon paracrine les fibres musculaires. Ainsi, l'ensemble de ces résultats pourrait en partie expliquer le lien entre l'IMAT et l'IR musculaire. Dans un second temps, nous avons souhaité appréhender le rôle de l'IMAT dans les altérations musculaires in vivo. Pour cela, nous avons caractérisé des modèles de souris âgées et/ou obèses afin d'évaluer s'ils récapitulent les modifications observées chez l'Homme (i.e. IR et atrophie musculaire, développement d'IMAT). Nous avons alors rapporté que la souris C57/BL6J mâle de 18 mois ne présente pas de perte de la sensibilité à l'insuline ni d'atrophie musculaire malgré une augmentation de l'IMAT. Ce modèle ne semble donc pas être approprié pour étudier les altérations observées chez l'Homme. Cependant, l'obésité induite par 5 mois de régime riche en graisses chez la souris de 7 mois récapitule l'ensemble des altérations rapportées chez l'Homme. Enfin, de manière surprenante, le vieillissement semble protéger de certaines altérations métaboliques induites par l'obésité chez la souris. Dans ces modèles, nous avons pu isoler l'IMAT et le caractériser ex vivo. Nous avons alors confirmé que le vieillissement entraine une diminution des capacités lipolytiques de l'IMAT. Des analyses transcriptomiques ont montré qu'en accord avec les données in vivo, le vieillissement a peu d'impact sur le profil d'expression génique de l'IMAT tandis que l'obésité entraine des modifications de l'expression d'adipokines et de cytokines ainsi que de gènes du métabolisme lipidique. Cela pourrait favoriser l'expansion de l'IMAT par des mécanismes d'hypertrophie et l'IR musculaire par des effets paracrines. De plus, le vieillissement dans un cadre d'obésité limite l'expression de cytokines inflammatoires par l'IMAT, pouvant en partie expliquer les données in vivo. En résumé, ces travaux ont permis de mieux appréhender les mécanismes cellulaires et moléculaires pouvant être mis en jeu dans le lien entre le développement de l'IMAT et les altérations musculaires dans des contextes de vieillissement et d'obésité.