Decline of hippocampal TRF2 during aging triggers ATM-dependent memory impairment

Le déclin de TRF2 dans l'hippocampe au cours du vieillissement cause une déficience de la mémoire dépendante de ATM Le vieillissement est la cause principale de la grande majorité des pathologies, allant de l'athérosclérose aux tumeurs et à la démence. Il est donc incontestable que l'amélioration de la connaissance de ce phénomène au niveau cellulaire et moléculaire sera d'une valeur inestimable pour le traitement et la prévention d'un large éventail de pathologies humaines. Un facteur bien établi du vieillissement des cellules mitotiques est l'érosion des télomères médiée par la division cellulaire, un processus qui ne se produit pas dans les cellules post mitotiques telles que les neurones. En effet, on ne sait pas si les facteurs télomériques jouent un rôle dans le processus de vieillissement des neurones matures. Il a été récemment démontré que dans les myofibres post-mitotiques (cellules musculaires), l'expression du Telomere repeat-binding factor 2 (TRF2 - codé par le gène Terf2), un composant essentiel du complexe Shelterin de protection des télomères, diminue considérablement au cours du vieillissement, ce qui suggère que les modifications télomériques sont également impliquées dans le vieillissement des cellules post mitotiques. Nous avons donc décidé d'étudier si le même phénomène se produisait dans le neurone, un autre type de cellule post mitotique. De manière intéressante, notre groupe a montré que TRF2 possède des sites de liaison extra télomériques à proximité ou à l'intérieur de gènes impliqués dans les fonctions neuronales, ce qui suggère qu'il pourrait influencer leur expression. Ainsi, le but de notre projet est d'étudier les implications éventuelles de TRF2 dans le vieillissement neuronal. Pour cela, nous avons d'abord évalué l'expression de Terf2 dans l'hippocampe murin au cours du vieillissement, en montrant qu'elle diminue avec le temps. Ensuite, nous avons étudié l'effet de la régulation négative de Terf2 dans l'hippocampe murin sur la mémoire, un phénomène dépendant de l'hippocampe et notoirement altéré par le vieillissement. De manière remarquable, nous avons constaté que la régulation à la baisse de Terf2 entraîne un phénotype cognitif altéré affectant la mémoire épisodique et contextuelle. De plus, étant donné le rôle canonique de protection de l'ADN par les télomères de TRF2 dans les cellules en division, nous avons évalué l'effet de sa régulation négative dans l'hippocampe sur l'apparition de lésions de l'ADN, en montrant que la région de l'hippocampe Cornu ammonis 1 et 3 (CA1 et CA3) et le Gyrus denté (DG) présentent une réponse accrue aux lésions de l'ADN (DDR), en particulier au niveau des télomères. En outre, nous avons évalué si l'inhibition de la DDR (inhibition du capteur de dommages à l'ADN ATM par le médicament spécifique KU60019) pouvait sauver le phénotype cognitif observé. En effet, nous avons pu montrer que l'inhibition de la DDR permettait de remédier au déficit cognitif. Enfin, nous avons évalué l'effet de la surexpression de TRF2 chez les souris âgées. De manière assez impressionnante, nous avons constaté que cette surexpression permettait de sauver complètement la mémoire épisodique et contextuelle. De manière assez frappante, nous avons pu montrer qu'au niveau cellulaire, la régulation à la baisse de Terf2 entrave le transport axonal des vésicules (vésicules VAMP2) dans les cultures primaires de neurones hippocampiques et corticaux. De plus, l'analyse protéomique a révélé que la régulation négative de Terf2 dans l'hippocampe affecte l'expression de plusieurs gènes ayant des fonctions neuronales essentielles, notamment la plasticité synaptique. Dans l'ensemble, ces résultats jettent une lumière nouvelle sur la dynamique intracellulaire du vieillissement neuronal, avec un rôle sans précédent pour une protéine télomérique et sa cible canonique, ATM. Ces connaissances nouvellement acquises constitueront un terrain fertile pour de futures recherches visant à prévenir, arrêter ou même inverser la perte de mémoire liée à l'âge.