Exploration fonctionnelle des cellules souches du tissu adipeux dans l'émergence des maladies de l'obésité

Le tissu adipeux (TA) contribue à l’inflammation chronique associée aux complications de l’obésité (diabète, ). Au début de l’obésité, l’inflammation est de bas grade suggérant des mécanismes immunosuppresseurs, dont l’activité décroit avec l’obésité, accélérant la survenue des complications. Les cellules souches adipocytaires (CSA) participent au développement puis à l’homéostasie des dépôts de TA sous-cutanés (SAT) et viscéraux (VAT). Sous l’effet de stimuli inflammatoires, elles exercent in vitro des fonctions immunosuppressives, ces propriétés sont cependant perdues quand elles sont isolées de TA inflammatoires dans l’obésité avancée. Le rôle des CSA dans l’homéostasie immunitaire du TA est peu connu. Nous avons émis l’hypothèse que les CSA ont une fonction immunosuppressive active dès le début de l’obésité et que son altération participe à la survenue des complications de l’obésité. Pour aborder cette question, j’ai mis en œuvre deux protocoles d’obésité induite par la diète chez la souris C57Bl/6 et exploré les fonctions des CSA isolées des dépôts sous-cutanés (CSA-S) et viscéraux (CSA-V). Mes travaux confirment d’importantes différences à l’état sain, dans le potentiel de prolifération et de différenciation des CSA-S et -V. Nous montrons que ces différences correspondent à des métabolomes distincts avec une plus forte activité glycolytique des CSA-V, et mitochondriale des CSA-S. Grâce à ce modèle, nous avons pu étudier les propriétés immunosuppressives des CSA dans les phases précoces de l’obésité et dans les deux types de dépôts de TA. Une cinétique de 6, 10 et 14 semaines (s) de régime riche en gras (HF) nous a permis de couvrir plusieurs étapes de l’obésité, depuis l’intolérance au glucose dès 6 s, sans inflammation des TA, jusqu’à la résistance à l’insuline à 14 s de régime et l’inflammation du VAT mais pas du SAT. Mes résultats montrent que dès 6 s, les CSA-V en réponse au HF attirent les macrophages tout en inhibant leur polarisation M1 pro-inflammatoire. En parallèle, les CSA-S induites par le régime HF suppriment la prolifération des lymphocytes T activés et inhibent fortement leur migration. Cette étude montre (i) que les CSA des 2 dépôts sont activées par le régime HF indépendamment de l’inflammation et de la durée du régime, (ii) que les propriétés immunosuppressives induites concernent des cibles différentes selon les dépôts, (iii) qu’elles sont encore présentes au début de la résistance à l’insuline. L’analyse des TA fraichement isolés montre que la progression de l’obésité diminue la prolifération et la proportion des CSA. A ce stade de l’obésité précédant l’inflammation du SAT, le caractère souche des CSA in vitro n’est pas touché mais l’exposition à l’environnement obésogène empêche leur maintien dans les dépôts. Dans un second protocole, j’ai exploré l’impact de la surnutrition maternelle pendant l’allaitement sur les propriétés des CSA de la descendance adulte. Ce contexte prédispose la descendance au développement de maladies métaboliques. Nous voulions savoir si les CSA sont des cibles du régime maternel et conservent des altérations à long terme. J’ai isolé les CSA-S et -V de la descendance 6 s après le sevrage et exploré l’impact d’un régime HF post-sevrage. L’analyse par RNAseq montre que le régime maternel altère le transcriptome des CSA à l’âge adulte et induit une intolérance au glucose, même avec un régime standard post-sevrage. Trois catégories de gènes sont particulièrement affectées par les régimes HF : mortalité, stress métabolique, synthèse des protéines et ribosomes. D'autres ne sont affectées que par le régime de la mère. Pour les gènes associés à la mortalité, une accentuation du différentiel est observée lors du cumul des régimes HF maternel et post-sevrage. Nous montrons que les CSA sont altérées avant les complications de la descendance adulte. Les CSA peuvent donc être programmées par la surnutrition des mères et pourraient être des vecteurs des dysfonctionnements futurs du TA