Les cellules Natural Killer (NK) dans l’allergie : effet de la chimiokine CCL18 sur les cellules NK humaines et rôle des cellules NK sur les éosinophiles

Les maladies allergiques sont en constante augmentation tant en prévalence qu’en gravité. Les éosinophiles sont fortement impliqués dans le dommage et le dysfonctionnement tissulaire et participent à l’entretien de l’inflammation allergique. Différentes cellules de l’immunité innée sont impliquées dans le contrôle de la réaction allergique. Parmi elles, les cellules NK, connues essentiellement pour leurs fonctions anti-tumorales et anti-microbiennes, pourraient réguler différents aspects de la réaction. Dans le sang périphérique de patients asthmatiques, les cellules NK présentent des capacités cytotoxiques accrues, ainsi qu’une prédominance de cellules NK2 comparativement à la prédominance de cellules NK1 chez les sujets non allergiques. Chez des patients atteints de dermatite atopique, le nombre et la cytotoxicité des cellules NK périphériques sont diminués, ainsi que leur capacité à produire de l’IFN-g. De plus, le dialogue entre les cellules NK et les cellules dendritiques est moins efficace chez le sujet asthmatique, menant ainsi à une capacité réduite de production d’IFN-g par les cellules NK. Dans des modèles murins d’inflammation pulmonaire, la déplétion en cellules NK par l’anti-NK1.1 ou l’anti-ASGM1 avant l’immunisation inhibe l’éosinophilie pulmonaire, l’infiltrat des LT CD3+ et l’augmentation des taux d’IL-4, IL-5 et IL-12 dans le LBA. Néanmoins, la déplétion avec l’anti-ASGM1 après l’établissement de l’inflammation éosinophilique retarde sa résolution, suggérant un rôle double des cellules NK dans l’inflammation allergique. Le recrutement et la fonction des cellules NK humaines dans l’allergie par le biais de l’analyse in vitro du rôle de CCL18 sur les cellules NK a été analysé. Cette chimiokine est préférentiellement produite au niveau du poumon et possède une double fonction dans la pathologie allergique puisqu’elle recrute les LTh2, mais également les LT reg et génère des DCs tolérogènes capables d’induire des LT reg, uniquement chez des donneurs non allergiques. Nous avons évalué la réponse des cellules NK de sujets allergiques vis-à-vis de CCL18 et l’avons comparée à celle de cellules NK provenant de sujets non allergiques. Nos travaux ont montré que CCL18 attire in vitro les cellules NK de sujets non allergiques et induit leur cytotoxicité, de façon dépendante des protéines G. Par contre, les cellules NK de sujets allergiques ne répondent pas au CCL18. La deuxième partie du travail s’est basée sur l’hypothèse d’un dialogue entre les cellules NK et les éosinophiles qui modifierait leurs fonctions respectives. Des cellules NK et des éosinophiles autologues ont été cocultivés pendant 3 et 12h, à différents ratios. Nous avons montré que les cellules NK activent directement les éosinophiles comme en témoignent l’augmentation de la libération de l’ECP, l’EDN, et de l’expression du CD63, du CD69 et la diminution de l’expression du CD62L sur les éosinophiles. De plus, les cellules NK induisent l’apoptose et la mortalité des éosinophiles dès la première heure de coculture. Cependant l’apoptose et la mortalité des cellules NK ne sont pas modifiées. La fixation des cellules NK empêche presque totalement l’activation et l’apoptose des éosinophiles, suggérant l’implication de molécules de surface et peut être de facteurs solubles. Les interactions entre molécules de surface restent à déterminer, et l’IFN-g et le TGF-β ne sont pas impliqués. Cependant, les voies de signalisation p38MAPkinase, ERK, JNK et PI3kinase interviennent dans l’activation des éosinophiles. La voie mitochondriale et ROS sont impliquées dans l’apoptose des éosinophiles induite par les cellules NK.En résumé, ces travaux ont permis de montrer que les cellules NK de sujets allergiques présentent un dysfonctionnement dans la réponse vis-à-vis de CCL18 comparativement aux sujets non-allergiques. De plus, nos résultats suggèrent que les cellules NK pourraient réguler l’inflammation à éosinophiles en induisant leur activation et/ou leur apoptose.