CCL18 et réponse régulatrice, de la situation physiologique à l'atopie

Les chimiokines sont un élément essentiel du trafic cellulaire aussi bien homéostatique que dans des situations pathologiques. Outre cette fonction chimiotactique spécifique à ce type de molécules, on leur a récemment attribué une implication dans le profil de polarisation de la réponse adaptative spécifique, en agissant directement sur les lymphocytes T (Lc T) ou indirectement par le biais des cellules dendritiques (DC). CCL18 est une chimiokine exprimé préférentiellement au niveau pulmonaire et de façon moindre au niveau ganglionnaire, capable d’attirer les DC et les Lc T, elle est induite par les cytokines de type Th2 telle que l'IL-4, l'IL-13, mais aussi par la cytokine immunomodulatrice l'IL-10, son récepteur est inconnu à ce jour. Au laboratoire il a été montré une implication du CCL18 dans l’asthme allergique (de Nadai, JI, 2006), et cette chimiokine a été associée à différentes pathologies à tropisme pulmonaire ou non avec un rôle pas toujours très clair. L'objectif de ce travail a été d’étudier l’effet immunitaire de cette chimiokine, en base et en situation atopique. L'effet direct du CCL18 a été évalué sur la polarisation de la réponse T. Le prétraitement des Lc T mémoire CD4+ CD25-, de sujets non allergiques, avec le CCL18 conduit à leur transformation en Lc T régulateurs CD4+ CD25+ Foxp3+ produisant de l’IL-10 et du TGF-b capables d'inhiber la prolifération des Lc T effecteurs, à la fois par un mécanisme cytokine et contact dépendant. Cependant, cet effet de régulation de CCL18 est perdu lorsque les cellules T proviennent de sujets allergiques (Chang Y et al., FASEB J, 2010). L’effet indirect du CCL18 a été évalué sur la réponse immune via les DC. La différenciation de monocytes de sujets sains en présence de GM-SCF et CCL18 conduit au développement de DC de phénotype semi-mature, expriment le CCR7, produisant de l’IL10 et l’enzyme 2,3-indoleamine dioxigenase et induisant le développent de Lc T régulateurs de type Tr1 produisant de l’IL-10 capables d’inhiber la prolifération de Lc T effecteurs, par un mécanisme cytokine dépendant. Étonnamment, lorsque les monocytes proviennent de patients allergiques, l'effet tolérogène de CCL18 est perdu en liaison avec la diminution de la fixation de CCL18 à son récepteur putatif (Azzaoui I et al., en révision Blood). Par ailleurs, CCL18 pourrait également jouer un rôle dans la résolution de la réaction allergique par un effet chimiotactique vis-à-vis d’une sous population de LcT régulateurs CD4+CD25highCD127lowLAP+ (Chenivesse C et al., en révision JI). L'effet de corticoïdes sur l'expression de CCL18 a ensuite été analysé. Il a été montré que la sécrétion de CCL18 induite par les cytokines IL-4 et IL-10 est potentialisée par la dexaméthasone, ce qui confirme que CCL18 est plutôt une chimiokine à activité anti inflammatoire (Chabrol J et al., en préparation). La dernière étude concerne une approche dans un modèle murin d'asthme allergique, induit par l'ovalbumine chez la souris Balb/cBYJ. D'un point de vue fonctionnel, l'administration de CCL18 recombinant par voie intratrachéale à des animaux sensibilises permet d'inhiber le développement de la réaction asthmatique, en diminuant l'inflammation pulmonaire (réduction de l'infiltration éosinophilique, inhibition de la production locale de cytokines Th2) et protège ces derniers contre l'altération de leur fonction respiratoire (protection contre l'hyperréactivité bronchique, avec inhibition de l'hypersécrétion de mucus). Toutefois, les mécanismes cellulaires à l'origine de cette protection semblent indépendants de grandes voies de régulation de la réaction (Gilet J et al., en préparation). L'ensemble de ces études montre, et pour la première, qu’une chimiokine est capable d’induire le développement d’une réponse tolérogénique.