Etude des mécanismes de migration et d'inflammation des cellules MAIT dans les tissus métaboliques au cours de l'obésité

L'obésité est un enjeu majeur de santé publique qui impacte tous les milieux socio-économiques. Elle engendre de nombreuses répercussions sur la vie des patients mais également économiques. L'obésité est associée à de nombreuses comorbidités dont le diabète de type 2 et les atteintes hépatiques non-alcooliques (NASH). La maladie est caractérisée par une inflammation chronique et de bas grade du tissu adipeux. Cette inflammation est causée par différents médiateurs cellulaires de l'immunité inné et adaptative dont les macrophages pro-inflammatoires, les lymphocytes T CD8+, les lymphocytes T CD4+ Th1 et Th17. Les cellules MAIT (Mucosal-Associated Invariant T cells) sont des cellules à l'interface entre l'immunité inné et adaptative. Ces lymphocytes T non conventionnels expriment un TCR semi-invariant et ont la capacité de répondre très rapidement aux signaux de leur environnement. Les cellules MAIT ont récemment été décrites comme délétère dans les pathologies métaboliques et inflammatoires telles que l'obésité. Cependant les mécanismes moléculaires inflammatoires et les voies de recrutement des cellules MAIT dans ces pathologies n'ont pas été décrits. Nous avons étudié le rôle des cellules MAIT chez l'individu obèse. Grâce aux prélèvements de tissus adipeux viscéral et sous cutané, de foie et de sang, prélevés lors de chirurgie bariatrique, nous avons caractérisé le phénotype des cellules MAIT dans ces différents tissus. Nous avons également étudié leur fonction en étudiant la production de plusieurs cytokines (TNFα, IFNγ, IL-17 et IL-2) et molécule cytotoxiques (Granzyme B). Nous avons vu que les cellules MAIT était plus inflammatoires dans le tissu adipeux des patients obèses que dans le sang ou le foie. De plus, dans le tissu adipeux, les cellules MAIT ont une production massive d'IL-2. Cette production est associée à la baisse d'expression d'une molécule de migration, CCR6 dans les cellules MAIT du tissu adipeux. La baisse de la molécule CCR6 indique que les cellules MAIT pourraient migrer préférentiellement dans le tissu adipeux pendant l'obésité et perdre leur capacité de migration lors de leur recrutement dans ce tissu. Afin de vérifier notre hypothèse de migration, nous avons utilisés le modèle de souris CD45.1 C57BL6/J sous régime gras (HFD) ou régime standard (ND) que nous avons injectés avec des cellules MAIT purifiées exprimant le marqueur congénique CD45.2. Nous observons dès 24h après l'injection de cellules MAIT CD45.2 un recrutement de ces cellules dans le tissu adipeux des souris sous HFD mais pas chez les souris sous ND. Les cellules MAIT dans l'obésité étant exposées aux lipides, notamment aux lipides oxydés (oxLDL) et aux acides gras, nous avons étudié l'impact de cette exposition sur les capacité migratoire des cellules MAIT. Nous avons effectué des cultures in vitro de cellules MAIT humaines avec du palmitate, de l'oléate et de l'oxLDL. Nous montrons que les lipides, à travers leur interaction avec le récepteur CD36, peuvent perturber le phénotype et la fonction des cellules MAIT et la capacité migratoire en augmentant leur production d'IL-2 et en diminuant l'expression de CCR6. L'ensemble de cette thèse décrit l'implication des cellules MAIT dans les mécanismes inflammatoires de l'obésité mais également leur capacité migratoire et l'impact de l'environnement lipidique sur ces cellules et sur leur recrutement dans le tissu adipeux.