Phases précoces du cancer du pancréas associées à l'obésité et au syndrome métabolique

Le cancer du pancréas est un véritable problème de santé publique dans les pays développés. Son incidence a doublé depuis les 2 dernières décennies. Il sera la 2ème cause de décès par cancer en 2030. En raison de l'absence de diagnostic précoce de l'adénocarcinome pancréatique (ADKP), de son mauvais pronostic et du manque de thérapies efficaces, le taux de survie à 5 ans est encore limité à 9%. A ce jour, les causes spécifiques de cette épidémie sont insuffisamment connues. Les facteurs de risque identifiés sont les antécédents familiaux et les facteurs génétiques, l'âge, le tabagisme, le diabète, la pancréatite chronique et l'obésité. La prévalence du surpoids et de l'obésité atteint des niveaux pandémiques de 60 à 70% dans les pays occidentaux. C'est donc un enjeu majeur de connaitre les facteurs de risque, de les prévenir et de développer des outils fiables de dépistage notamment dans les populations à risque. Dans l'ADKP, les cellules étoilées pancréatiques (PSC) forment un tissu stromal dense qui joue un rôle dans le développement de réactions desmoplastiques et participent à la progression tumorale en interagissant avec les autres types cellulaires du pancréas exocrine et endocrine. En conditions physiologiques, ces cellules présentent un phénotype quiescent et jouent un rôle dans le maintien de l'architecture normale du pancréas et dans la régulation du processus de réparation tissulaire. Notre projet a pour objectif de comprendre les mécanismes liant obésité et diabète (syndrome métabolique, SM) avec le développement des lésions précancéreuses, et de développer des outils permettant leur détection précoce dans une population à risque (patients avec SM associant obésité et diabète) afin d'agir sur les phases précédant la survenue de l'ADKP. Nos travaux préliminaires ont montré une corrélation entre fibrose, lésions précancéreuses (PanIN) et infiltration adipeuse pancréatique chez les patients obèses +/- diabétiques, et la présence d'espèces lipidiques spécifiques dans le pancréas associées aux lésions de PanIN. Les principaux objectifs de mon projet de thèse sont d'étudier 1) le rôle de l'obésité (gras pancréatique intra et extra-lobulaire) dans le processus d'oncogenèse pancréatique (technique d'imagerie MALDI et étude transcriptomique), 2) le rôle de l'obésité (lipides d'intérêt pancréato-toxiques) dans le développement des réactions desmoplastiques et l'initiation des lésions précancéreuses associées à l'activation des PSC et ce via des modèles in vitro (lignées cellulaires) et ex vivo (tranches organotypiques issues de pancréas humains sains), 3) la réversibilité de l'effet des lipides par des traitements anti-inflammatoires et antifibrosants.