Caractérisation fonctionnelle et moléculaire de l'hétérogénéité de réponses musculaires à l'exercice avec l'âge

La pratique régulière d'une activité physique est recommandée par l'OMS, ses multiples effets bénéfiques sur l'état de santé physique et mentale faisant consensus au sein de la communauté scientifique et médicale. Le vieillissement de personnes actives est caractérisé par un moindre risque de maladies liées à l'âge, une meilleure qualité de vie et donc une espérance de vie en bonne santé plus longue par rapport à des personnes sédentaires. En effet, l'activité physique améliore plusieurs fonctions altérées lors du vieillissement, notamment la cognition et la locomotion, et semble donc être une solution idéale pour diminuer les effets négatifs du vieillissement, à l'échelle individuelle et sociétale. Toutefois, les changements induits par l'exercice sont très variables en fonction des personnes. Cette hétérogénéité se voit, par exemple, dans l'évolution des fonctions et de la masse musculaire au sein d'un groupe ayant pratiqué un exercice physique régulier. On peut catégoriser les personnes en fonction de leur progression : faibles (ou non-répondeurs), modestes ou forts répondeurs à l'exercice. Il semblerait que la proportion de faibles répondeurs augmente avec l'âge, ce qui affecte donc la portée universelle de l'exercice comme prévention du vieillissement. Dans le cadre de mon doctorat, nous reproduisons ce phénomène chez la souris âgée pour explorer les mécanismes cellulaires et moléculaires responsables de la faible réponse musculaire, ce qui s'organise en 2 axes : 1) reproduire l'hétérogénéité de progression musculaire suite à un exercice chez la souris et identifier les souris à faible réponse musculaire, 2) déterminer les mécanismes cellulaires et moléculaires altérés chez les faibles répondeurs par rapport aux forts répondeurs. Dans un premier temps nous avons mis au point le premier protocole permettant d'observer et d'analyser l'hétérogénéité de réponses dans un modèle murin. Suite à huit semaines d'entraînement avec une roue lestée, nous avons observé une hétérogénéité d'évolution dans plusieurs tests de fonction musculaire (force, endurance). Les réponses n'étant pas toujours corrélées, nous avons analysé ces données à l'aide de plusieurs outils, ce qui nous a permis de réaliser la première étude comparant différentes méthodes sur une même cohorte, dans le but de classer les souris en répondeurs ou non-répondeurs. Ainsi, nous avons mis en évidence le fait que les méthodes utilisées dans la littérature n'ont pas la même sensibilité, et qu'il est difficile les comparer entre elles. Une autre conclusion que nous apportons est l'absence de non-répondeurs globaux. Dans un deuxième temps, nous avons classé les souris en fonction de leur évolution de force suite à l'entraînement (grip-test). La comparaison des muscles des souris à faibles et à fortes réponses musculaire ne montre pas de différence dans l'expression des gènes ciblés par nos analyses, au repos. Nous avons réalisé un single-nuclei RNA-seq des muscles de souris à faibles et à fortes réponses suite à un exercice aigu. La réponse transcriptomique à ce challenge mobilise les gènes du métabolisme oxydatif plus importante dans les muscles des souris à faible réponse à l'entraînement, de manière similaire à des souris non entrainées. Les analyses protéiques suggèrent un déséquilibre dans l'homéostasie protéique dans les muscles de souris à faible réponse, avec une moins bonne synthèse et une dégradation plus importante. Ainsi, nous avons développé un modèle murin qui permet d'étudier le phénomène d'hétérogénéité de réponses musculaire à l'exercice, à l'échelle physiologique. Les observations réalisées sur les souris à faibles réponses sont une piste pour des interventions. Nous souhaitons tester de cibler certains mécanismes identifiés dans le but de diminuer la proportion de faibles répondeurs dans une cohorte de souris âgées.