Role of the endocannabinoid system in exercise motivation

Rôle du système endocannabinoïde dans la motivation pour l'exercice La sédentarité est un problème majeur de santé publique qui s’explique principalement par un déséquilibre de la balance énergétique. Il résulte (i) d'une prise alimentaire abondante et (ii) d'une absence de motivation pour l’exercice. Malheureusement, les bases neurobiologiques de la motivation pour l’exercice sont encore méconnues. Des travaux du laboratoire avaient montré l’implication du système endocannabinoïde (SEC) dans le contrôle des performances de course chez la souris. Ce contrôle s'effectue via les récepteurs aux cannabinoïdes de type 1 (CB1) localisés sur les terminaisons GABAergiques de l’aire tegmentale ventrale (ATV), cette région cérébrale jouant un rôle clef dans les processus de motivation pour les récompenses. Cependant, les performances de course ne permettent pas de distinguer la motivation pour l’exercice du plaisir de courir. L’objectif de ce travail était d’étudier l’implication des récepteurs CB1 dans la régulation spécifique de la motivation pour l’exercice chez la souris (i) en caractérisant la(les) population(s) de récepteurs participant à celle-ci, puis (ii) en évaluant leur implication dans le choix entre l’exercice et la nourriture palatable, et enfin (iii) en mesurant l’effet de leur stimulation sur la motivation pour l’exercice. Cette étude repose sur l’utilisation du conditionnement opérant (unique moyen d’étude de la motivation chez l’animal) associé à des approches génétiques (mutants des récepteurs CB1) et pharmacologiques (agonistes et antagonistes de ces récepteurs).La première partie de ce travail a permis de développer un protocole de conditionnement opérant permettant de distinguer (i) la motivation pour l’exercice, celle-ci étant corrélée à l’activité des neurones dopaminergiques de l’ATV, (ii) du plaisir de courir. Cette étude a montré que les récepteurs CB1 qui contrôlent la motivation pour l’exercice sont localisées dans l’ATV. Nous avons ensuite démontré le rôle tonique nécessaire et suffisant des récepteurs CB1 des neurones GABAergiques (GABA-CB1) dans la motivation pour l’exercice, mais pas dans le plaisir de courir. Les résultats obtenus ont soulevé la question de la spécificité du contrôle de la motivation pour la course de ces récepteurs. Nous avons alors confirmé l’implication du SEC dans la motivation pour la nourriture palatable avant de montrer que les récepteurs GABA-CB1 n’étaient pas impliqués dans celle-ci.La deuxième partie visait à étudier l’implication du récepteur CB1 dans le choix entre l’exercice et la nourriture palatable lorsque ces deux récompenses sont mises en concurrence. En effet, humains et animaux sont confrontés quotidiennement à plusieurs récompenses simultanées, leur choix étant basé sur leurs motivations respectives pour chacune d'elles. Dans ce but, nous avons développé un protocole de choix en conditionnement opérant permettant d’étudier la préférence de l’animal entre ces deux récompenses. Ainsi, après avoir démontré l’importance du SEC dans le choix entre ces deux récompenses, nous avons montré que la délétion des récepteurs GABA-CB1 a diminué la préférence pour l’exercice au profit de la nourriture palatable. Cette étude identifie donc un potentiel mécanisme neurobiologique participant à la sédentarité.La troisième partie de ce travail avait pour but d’évaluer la possibilité de moduler la motivation pour l’exercice via le SEC. En effet, le contrôle tonique exercé par les récepteurs GABA-CB1 sur la motivation pour courir soulevait la question de l’impact d’une stimulation de ces récepteurs sur cette motivation. Les résultats ont indiqué que la stimulation des récepteurs CB1 par des agonistes directs et indirects de ces récepteurs n’était pas en mesure d'augmenter la motivation pour l’exercice.En conclusion, ce travail démontre le rôle majeur des récepteurs CB1 des neurones GABAergiques dans la motivation pour l'exercice physique.