Impact de l'hépatocyte growth factor sur les lymphocytes T régulateurs dans le cancer gastrique

La compréhension des mécanismes d'échappement tumoral au système immunitaire représente un des enjeux clé de la recherche actuelle en oncologie. La découverte de l'expression de molécules de co-stimulation inhibitrices par les cellules tumorales a ainsi permis le développement des inhibiteurs de checkpoint immunitaires, constituant une révolution thérapeutique majeure dans la prise en charge des cancers. Au-delà des molécules de co-stimulation inhibitrices, de multiples mécanismes permettant à la tumeur d'échapper au système immunitaire ont été décrits. Parmi ces mécanismes, la capacité des cellules tumorales à induire l'accumulation de lymphocytes T régulateurs (Tregs) a été démontrée dans de nombreux cancers, notamment dans le cancer gastrique. Différents phénomènes peuvent être à l'origine de cette accumulation. Dans le laboratoire plusieurs travaux ont ainsi montré que le VEGF-A, molécule pro-angiogénique, était capable d'induire l'accumulation de Tregs en situation de cancer. L'Hepatocyte Growth Factor (HGF) est un facteur de croissance dont le rôle pro-tumoral a été démontré dans de nombreux cancers, via son action sur la réplication et la migration cellulaire mais aussi via un rôle pro-angiogénique. La voie HGF/cMet est ainsi suractivée dans plusieurs localisations tumorales, notamment dans le cancer gastrique. Cependant l'impact de cette voie de signalisation sur le système immunitaire et notamment sur l'accumulation de Tregs a très peu été étudié dans le contexte du cancer. L'objectif de ce travail était ainsi d'étudier l'impact immunomodulateur de l'HGF dans le cancer gastrique. Dans un premier temps, nous avons observé que cMet est exprimé sur les monocytes circulants des patients atteints de cancer gastrique. Nous avons étudié les corrélations entre l'expression monocytaire de cMet et les paramètres clinico-biologiques des patients et nous avons observé qu'une expression élevée de cMet sur les monocytes circulants était associée à un phénotype agressif de la maladie, notamment à un grade tumoral peu différencié et à la présence de métastases. De plus, l'expression de cMet par les monocytes des patients était associé à un pronostic plus défavorable. Dans un deuxième temps, nous avons étudié l'impact in vitro de l'HGF sur les monocytes de patients atteints de cancer gastrique. Nous avons observé que les cellules dendritiques dérivées de monocytes de patients et différenciées en présence d'HGF adoptent un phénotype régulateur avec une plus faible expression de molécules de co-stimulation telles que CD86 et HLA-DR, des capacités de maturation altérées et une capacité accrue à produire de l'interleukine-10 et à induire la différenciation et la prolifération des Tregs in vitro. Enfin, nous avons étudié in vivo l'impact d'un anticorps monoclonal anti-HGF (le rilotumumab) sur l'accumulation de Tregs. Dans l'essai MEGA-ACCORD20-PRODIGE17, des patients atteints de cancer gastrique métastatique ont été randomisés pour recevoir un traitement par chimiothérapie seule, associée au rilotumumab, ou associée à un anticorps anti-EGFR. Nous avons observé que le traitement par rilotumumab était associé à une diminution des Tregs circulants chez les patients atteints de cancer gastrique. Ainsi, nous avons identifié que l'HGF était capable d'induire l'accumulation de Tregs via les monocytes exprimant c-Met dans le sang périphérique des patients atteints de cancer gastrique. Ce travail fournit des arguments en faveur d'une utilisation alternative potentielle des thérapies ciblées HGF/c-Met basées sur leurs propriétés immunomodulatrices qui pourraient conduire au développement de nouvelles associations thérapeutiques chez les patients atteints de cancer, par exemple avec les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire.