Etude de l'impact des lymphocytes MAIT au cours de pneumonies à pneumocoque

Streptococcus pneumoniae (ou pneumocoque) est responsable chaque année de plus d'un million de décès. Parmi les pathologies associées, ce diplocoque Gram positif est la cause majeure de pneumonies bactériennes communautaires chez les enfants de moins de 5 ans, les personnes âgées ou les patients immunodéprimées. À l'heure actuelle, de multiples axes de recherche se focalisent sur les mécanismes impliqués dans la réponse immunitaire anti-pneumocoque afin d'identifier des cibles thérapeutiques pertinentes. De récentes études ont mis l'accent sur une population particulière de lymphocytes T principalement associée aux muqueuses : les lymphocytes MAIT pour Mucosal-Associated Invariant T cells. Ces cellules ont été décrites comme jouant un rôle clé dans différents modèles de pneumonies via leurs propriétés cytotoxiques et immunorégulatrices . Néanmoins, leur rôle dans les infections à pneumocoque reste élusif.Ce travail de thèse a eu pour objectif principal de mieux comprendre les mécanismes d'activation, les fonctions et l'importance des lymphocytes MAIT lors d'une pneumonie à pneumocoques en utilisant une approche translationnelle combinant une étude clinique et un modèle murin pertinent. De plus, nous avons évalué, dans un modèle préclinique, la pertinence de cibler spécifiquement les lymphocytes MAIT pour lutter contre une pneumonie létale à pneumocoque.Les résultats de l'étude clinique ont montré que les patients atteints de pneumonies sévères à pneumocoques présentent une chute drastique de la fréquence des lymphocytes MAIT circulants, associée à une surexpression de CD69 et PD-1 (reflet de l'activation de ces cellules) comparée à ceux retrouvés dans les groupes contrôles. De plus, leur profil d'activation est corrélé avec plusieurs paramètres cliniques associés à la sévérité de la pneumonie. Ainsi, ces données suggèrent un rôle des lymphocytes MAIT dans les pneumonies à pneumocoques.Nous avons alors exploré plus précisément le rôle de ces cellules dans un modèle expérimental murin d'infection à pneumocoque. Nos résultats indiquent que les lymphocytes MAIT pulmonaires s'activent rapidement après une infection aboutissant à la synthèse de différents médiateurs inflammatoires antimicrobiens. Cette activation repose sur l'intégration de signaux dépendants du TCR (reconnaissance spécifique d'un ligand dérivé de la riboflavine) et indépendants du TCR (cytokines). De façon intéressante, des souris déficientes en lymphocytes MAIT présentent un défaut dans le contrôle de la dissémination du pneumocoque résultant en une mortalité accrue. En lien, l'absence de lymphocytes MAIT conduisaient à une altération des fonctions des phagocytes notamment les neutrophiles, une population clé dans la clairance de la bactérie. Nous avons également mis en évidence, via une approche en cellule unique (scRNA-Seq), une reprogrammation transcriptionnelle des lymphocytes MAIT au cours de l'infection pneumocoque. Ces données indiquent l'acquisition d'un programme transcriptionnel spécialisé dans l'activité anti-infectieuse. Enfin, une instillation prophylactique de l'antigène spécifique des lymphocytes MAIT (5-OP-RU) suffit à protéger les souris d'une infection létale à pneumocoque, un phénotype associé à un recrutement de neutrophiles et un meilleur contrôle de la charge bactérienne.Ainsi, notre étude a montré pour la première fois que les lymphocytes MAIT jouent un rôle protecteur dans le contexte d'une infection bactérienne à Gram positif. De plus, nos données montrent que les lymphocytes MAIT pourraient constituer des cibles thérapeutiques prometteuses dans le contrôle des infections respiratoires sévères.