In vivo study of MAIT cell tissue repair function

Étude in vivo de la fonction réparatrice des cellules MAIT Les dommages tissulaires d'origine mécanique, chimique ou infectieuse affectent toutes les barrières épithéliales, y compris la peau. La résolution rapide de ces dommages est essentielle pour que ces barrières recouvrent leur intégrité et fonction, elle implique l'action conjointe de cellules immunitaires infiltrant ces tissus. L'intérêt entourant l'étude des cellules MAIT (cellules T immunitaires associées aux muqueuse) dans la réparation provient de leur fréquence élevée dans la peau (jusqu'à 10% des cellules T) et de leur capacité à sécréter rapidement diverses molécules effectrices. Récemment, il a été démontré à la fois in vitro et in vivo que les cellules MAIT sont impliquées dans la cicatrisation des plaies. Cependant, les mécanismes qui sous-tendent cette fonction pro-réparatrice demeurent inconnus. En utilisant la souche congénique B6-MAITCAST (10 fois plus de cellules MAIT que les souris C57BL/6) et un modèle d'excision mimant le processus de réparation humain (Dunn et al., 2013), nous avons cherché à élucider ces mécanismes. Grâce à ces outils, nous montrons que les cellules MAIT accélèrent la fermeture des plaies. Ayant observé l’augmentation du nombre et de la fréquence des cellules MAIT au sein des plaies sans augmentation de leur prolifération, nous avons émis l'hypothèse qu’elles étaient recrutées. À l’aide de greffe de peau, nous avons mis en évidence que, contrairement aux cellules gdT résidentes, les cellules MAIT sont recrutées au site inflammatoire. La souris Kaedes (où la lumière ultraviolette induit un changement de fluorescence) et le traitement par FTY720 démontrent que les cellules recrutées transitent par les ganglions lymphatiques et ne migrent pas depuis d'autres endroits de la peau. Nous avons ensuite cherché à savoir si la signalisation du TCR, via MR1, la molécule de présentation de l'antigène des cellules MAIT, était nécessaire pour leur recrutement et fonction réparatrice. Pour étudier la dépendance des cellules MAIT à la signalisation TCR, nous avons réalisé une parabiose d'animaux MR1+ et MR1- et une greffe de peau MR1- sur des animaux MR1+, ceci a montré que leur recrutement était MR1 indépendant. Les expériences de blocage de CXCL16 et de suppression génétique de CXCR6 sur les cellules MAIT par CRISPR-Cas9 montrent que le recrutement est dépendant de la signalisation CXCL16-CXCR6. Nos expériences de transfert adoptif démontrent également que la fermeture de la plaie est indépendante de la signalisation du TCR.Concernant leur fonction effectrice, notre analyse scRNAseq suggère que le programme de réparation des cellules MAIT acquis dans la peau à l’état basal. De plus, nous observons qu’en présence des cellules MAIT il y a une augmentation significative de la longueur des langues épithéliales et de la prolifération au sein de ces langues. Ainsi, nous avons présupposé que les cellules MAIT pouvaient agir directement sur la croissance des kératinocytes. Cette théorie est appuyée par le scRNAseq montrant une augmentation de l’expression de signatures associées à des cellules pro-réparatrices produisant de l'amphireguline (Areg) par les cellules MAIT cutanées. Conjointement, nous observons la nécessité de l’Areg produite par les cellules PLZF dans notre modèle et l’augmentation de sa production par les cellules MAIT. Des expériences de transfert de cellules MAIT déficientes en Areg démontrent que l'Areg produite par les cellules MAIT est déterminante pour la réparation des plaies.Dans l'ensemble, notre étude décrit la dynamique des cellules MAIT dans la peau, les signaux sur lesquels elles s'appuient pour leur recrutement et la manière dont elles promeuvent la réparation des tissus. Elle fournit également des preuves d'un mécanisme médié par l'Areg sous-tendant cette fonction. Ces connaissances sur la biologie des cellules MAIT fournissent de nouveaux axes thérapeutiques qui pourraient atténuer la douleur, l'inconfort et les complications causés par les plaies non ou mal cicatrisées.