Decoding Heparan Sulfate unique structural epitopes involved in cancer cell signalling

Décryptage des épitopes structuraux uniques d’héparane sulfate impliqués dans la signalisation des cellules cancéreuses Le cancer gastrique reste une pathologie agressive et hautement mortelle, principalement en raison de sa nature asymptomatique, des stratégies de dépistage limitées pour la détection précoce et des rares options de traitement. La glycosylation aberrante est une caractéristique reportée dans de nombreux types de tumeurs malignes, et présente donc un fort potentiel pour la découverte de nouvelles thérapies.Les protéoglycanes à Héparane Sulfate (HSPG) sont des glycoconjugués importants du glycocalyx cellulaire et de la matrice extracellulaire (MEC). Les HSPG servent d'échafaudages à la surface des cellules pour faciliter les interactions récepteur-ligand, ou de réservoirs de stockage dans la MEC, et contribuent à réguler de multiples réseaux de signalisation cellulaire et les interactions cellule-cellule/MEC. Les caractéristiques structurales des HS ont un impact sur l'affinité de leurs interactions avec les protéines et sur leurs fonctions biologiques. Ainsi, plusieurs HSPG et enzymes de biosynthèse des HS sont exprimées de manière anormale dans de nombreux cancers, notamment le cancer gastrique. Ces changements moléculaires influencent la communication et la motilité des cellules tumorales. Néanmoins, les étapes tumorigènes spécifiques associées aux HS dans le cancer gastrique restent à élucider. Dans cette thèse, notre objectif principal était de comprendre les mécanismes de régulation qui sous-tendent la biosynthèse des HS et le remodelage des HSPGs cellulaires dans le cancer gastrique, et de révéler les fonctions oncogéniques controlées par les HS.Pour explorer l’implication des HS dans le cellules tumorales, nous avons établi des modèles de cellules cancéreuses gastriques glyco-ingéniées, soit dépourvues de glycosyltransférases, soit présentant une expression altérée d'enzymes régulatrices de la sulfatation des HS. Des études transcriptomiques couplées à des analyses de composition disaccharidique des glycosaminoglycanes (GAG) ont montré que l'exostosine-like 3 (EXTL3) joue un rôle clé dans l'initiation de la biosynthèse des HS dans les cellules cancéreuses gastriques, et qu'elle joue un rôle important dans la modulation du rapport HS/Chondroitine Sulfate (CS) cellulaire. À l'inverse, EXTL2 abrogation favorise la biosynthèse des HS, avec une diminution des motifs de 6-O-sulfation, et une régulation à la hausse du Syndécan-4 (SDC4), un HSPG associé à la carcinogenèse gastrique. Des essais fonctionnels ont révélé que ce profil de glycosylation aberrant augmentait la motilité des cellules et entravait l'activation des récepteurs de la surface cellulaire. De plus, nous avons révélé que la repression de la 6-O-sulfatation des HS, par l'inhibition de la sulfotransférase HS6ST1, augmentait la synthèse d’HS ainsi que l'expression du SDC4. En revanche, la surexpression de la 6-O-endosulfatase extracellulaire HSULF2, qui a également un impact sur la 6-O-sulfatation des HS, n'a pas les mêmes effets sur les niveaux d’HS/HSPG exprimés. Nous avons également montré que l'expression de HSULF2 est associé à un pronostic plus défavorable pour les patients atteints de cancer gastrique. Enfin, nous avons analysé le profil transcriptomique de plusieurs gènes liés aux GAG en utilisant six lignées cellulaires de cancer gastrique et des échantillons d'une cohorte de patients provenant de l'Atlas du génome du cancer de l'adénocarcinome de l'estomac (TCGA-STAD). Ces données soulignent la spécificité du type cellulaire et l'importance de la biosynthèse des GAG dans le cancer gastrique.Dans l'ensemble, nos travaux ont fourni de nouvelles informations sur les rôles pro-tumorigènes des HS et mettent en évidence l’existence d’un réseau de régulation impliquant la biosynthèse des HS et l'expression et la glycosylation du SDC4, un HPS aux propriétés pro-tumorales dans le cancer gastrique. Ces données soulignent le potentiel clinique des HS et des enzymes de biosynthèse des HS en tant que cibles thérapeutiques anticancéreuses et nouveaux biomarqueurs.