Profil génomique et immunologique des sarcomes métastatiques des tissus mous

Les sarcomes des tissus mous (STM) sont des tumeurs rares représentant 1 % des cancers adultes et 15 % des cancers pédiatriques. Environ 50 % des patients décèdent de la progression métastatique, où la pression des traitements et les mutations intercurrentes peuvent en modifier les caractéristiques moléculaires. La génétique et l’immunologie des STM et de leurs métastases sont encore mal connues. Compte tenu de leur complexité et létalité, il est urgent de comprendre les mécanismes de la progression métastatique pour améliorer les traitements, en identifiant des nouvelles cibles thérapeutiques. L’hétérogénéité des STM, avec près de 120 sous-types distincts, constitue une difficulté dans l’étude de ces pathologies. C’est pourquoi nous avons concentré notre étude sur les sarcomes pléomorphe indifférencié (UPS), un des sous-types les plus agressifs.Nous avons analysé 68 patients traités à l’Institut Bergonié entre 1990 et 2020, en nous focalisant ensuite sur 13 patients atteints d’UPS. Les analyses de transcriptomique spatiale ont révélé des différences dans le microenvironnement tumoral, l’infiltrat immunitaire, et les voies de signalisation. Les métastases des UPS présentaient une régulation positive des voies de l’hypoxie, de la transition épithélio-mésenchymateuse et de la glycolyse, ainsi qu’une infiltration réduite des lymphocytes T CD8+ comparé aux tumeurs primaires. Le séquençage ARN a révélé des gènes potentiels cibles de la progression métastatique. Le récepteur de l’adénosine A2B (ADORA2B) s’est distingué comme un gène clé, avec une valeur pronostique négative dans de larges cohortes de sarcomes en termes de survie sans récidive locale, survie sans métastases, ainsi que de survie globale.Les études in vitro utilisant la technologie CRISPR-Cas9 et les études in vivo dans des modèles murins xénogreffés ont montré que l’inactivation d’ADORA2B dans les lignées cellulaires d’UPS réduisait la prolifération, la migration et l’invasion cellulaire, ainsi que l’expression des métalloprotéases et l’angiogenèse. In vivo, l’inhibition d’ADORA2B a freiné la croissance tumorale et la formation de métastases de façon significative.Par ailleurs, nous avons validé une autre cible, SERPINE1, qui présente une forte valeur pronostique et joue un rôle clé dans la progression métastatique. Son inhibition dans les modèles murins a également montré une réduction de la prolifération tumorale et de la formation de métastases.En conclusion, cette étude met en lumière des différences génétiques et immunologiques entre les UPS primitives et leurs métastases, tout en identifiant ADORA2B et SERPINE1 comme des cibles thérapeutiques prometteuses. Ces résultats ouvrent la voie à de nouvelles stratégies pour freiner la progression métastatique des UPS. Par ailleurs, nous avons comparé en transcriptomique les primitives et les métastases appariés d’autres sous-types de STM, notamment les léiomyosarcomes et liposarcomes. Ainsi, notre base de données transcriptomique constituera une ressource précieuse pour identifier de nouvelles cibles thérapeutiques dans ces tumeurs rares.