Identification et implication des gènes DMD et RCBTB1 dans la progression tumorale des sarcomes à génétique complexe

Les sarcomes sont des tumeurs rares (environ 1% des cancers) des tissus mous. Leur rareté et leur hétérogénéité clinique rend la prise en charge des patients très difficile. Ainsi, il est nécessaire d'identifier et de comprendre les mécanismes de l'oncogenèse de ces tumeurs.Pour cela, notre équipe a analysé 106 sarcomes par CGH-array et puces d'expression afin d'identifier des gènes d'intérêt pour expliquer la biologie de ces tumeurs. Grâce à des analyses intégratives bio-informatiques, deux gènes candidats ont été identifiés : les gènes RCBTB1 et DMD, dont la perte génomique dans respectivement 41% et 15% des cas et la diminution d'expression sont significativement associées à l'évolution métastatique. Nos résultats montrent que la délétion de RCBTB1 est pronostique de l'évolution métastatique. Il semblerait que cela soit dû à la sensibilisation des cellules à certaines chimiothérapies, plus particulièrement le docétaxel, lorsque RCBTB1 est surexprimé. En effet, nous avons pu montrer qu'une surexpression de ce gène augmentait le pourcentage de cellules en mitose or, le docétaxel agissant uniquement en mitose, ceci explique la sensibilisation des cellules au docétaxel. Enfin, nous avons vérifié les effets de la sensibilisation au docétaxel in vivo, en étudiant la croissance tumorale après traitement en fonction de l'expression de RCBTB1.Concernant DMD, nos résultats obtenus par RNA-seq montrent que seules deux isoformes sont exprimées dans les tumeurs d'origine myogénique : Dp427 et Dp71. Cependant, dans environ 20% des tumeurs, nous observons une délétion ciblant spécifiquement l'isoforme Dp427. Etant donné que la délétion de Dp427 n'a pas d'effet sur l'agressivité des cellules, j'ai testé l'hypothèse selon laquelle Dp71 aurait un rôle oncogénique. Ainsi, l'inhibition de Dp71 révèle qu'elle est nécessaire à la croissance cellulaire et à la formation de clones, car son inhibition entraîne un blocage du cycle cellulaire en phase G2/M