Integrative characterization of oncogenesis and immune response in sarcoma

Oncogenèse et infiltrat immunitaire dans les sarcomes Les sarcomes sont des cancers d’origine mésenchymateuse qui comprennent plus d’une centaine d’entités. Ce sont pour la plupart des maladies rares qui peuvent survenir à tout âge, y compris pendant l’enfance et la jeune adolescence. En raison de leur rareté et diversité, le diagnostic en est souvent erroné ou retardé. Le pronostic est généralement sombre dans les formes avancées et métastatiques, et la plupart des traitements reposent actuellement sur des chimiothérapies non spécifiques et très toxiques. Il y a donc un besoin urgent d’améliorer le diagnostic des sarcomes et développer de nouvelles approches thérapeutiques pour ces cancers.Le séquençage de l’ARN (RNA-seq) est une technique prometteuse pour le diagnostic des sarcomes, notamment dans le cas des sarcomes liés à des translocations qui sont caractérisés par des translocations chromosomiques à l’origine de gènes de fusion, par exemple EWSR1-FLI1 dans le sarcome d’Ewing. A l’aide de la base de données du RNA-seq de sarcomes de patients de l’Institut Curie, j’ai exploré le paysage transcriptomique des ces cancers et utilisé des techniques d’apprentissage machine (machine learning) et d’apprentissage profond (deep learning) pour prédire le type de sarcome à l’aide du RNA-seq. Ce travail a ensuite permis le développement d’un outil actuellement utilisé à l’Institut Curie pour prédire la tumeur d’origine de cancers de primitif inconnu et ainsi améliorer le diagnostic et le pronostic de patients en pratique clinique courante.Au cours de la dernière décennie, l’immunothérapie a été à l’origine d’une révolution dans le traitement de multiples cancers. Cependant, elle n’a eu qu’un succès très limité dans les sarcomes qui sont généralement considérés comme des tumeurs non « immunogéniques ». En effet, la plupart des sarcomes, notamment liés aux translocations, ont une charge mutationnelle très faible. Or ce dernier facteur est considéré comme l’un des principaux générateurs de néoantigènes tumoraux qui servent de cible au système immunitaire. Pour étudier plus en détail la possibilité d’une réponse immunitaire dans les sarcomes, j’ai caractérisé le microenvironnement tumoral immunitaire et les répertoires lymphocytaires dans de nombreux types de sarcomes à l’aide du RNA-seq d’échantillons tumoraux. Bien que la plupart sont effectivement peu infiltrés par des cellules du système immunitaire, il existe des exceptions qui font penser que l’immunothérapie pourrait être efficace dans certains cas. Une autre piste prometteuse pour l’immunothérapie des sarcomes a été l’identification de nouveaux transcrits spécifiques dans de nombreux types de sarcomes liés à des translocations. Ces « néotranscrits » sont induits par le facteur de transcription oncogénique chimérique caractéristique de la tumeur, par exemple EWSR1-FLI1 dans le sarcome d’Ewing. Certains d’entre eux sont traduits par les ribosomes en peptides. Ils représentent donc une source potentielle de néoantigènes publics spécifiques de la tumeur pour lesapproches d’immunothérapie dans les sarcomes liés à des translocations.Pour caractériser en détail le microenvironnement immunitaire et les processus oncogéniques de sarcomes spécifiques, certains d’entre eux ont été étudiés par du RNA-seq à l’échelle unicellulaire (single-cell RNA-seq), notamment les liposarcomes dédifférenciés (DDLPS). Cette technique a mis en évidence une infiltration plus importante de cellules immunitaires dans le compartiment dédifférencié de la tumeur, ainsi qu’un phénotype « épuisé » (exhausted) et immunosuppresseur de ces cellules. Elle a aussi permis de caractériser les processus oncogéniques des DDLPS, notamment la relation entre les cellules bien différenciées et « dédifférenciées » au sein d’une même tumeur.