Analyses de données de séquençage à haut débit : approches transversales et caractérisations de tumeurs rares

Next generation sequencing of tumor samples : transversal approaches and characterization of rare tumors Contexte : le séquençage de l’ADN ou ARN de tumeurs permet de les caractériser sur le plan moléculaire, mais si les données nombreuses et accessibles en sources ouvertes pour les principaux cancers, elles restent rares et difficiles d’accès dans les tumeurs rares dont les sarcomes. Les sarcomes à translocations de PATZ1, les synovialo-sarcomes, outre les données de séquencages de tumeurs fréquentes disponibles en sources ouvertes, du séquencage ARN (RNA-seq) sur prélèvements standards fixés en paraffine a été mis en place en routine au Centre Léon Bérard/Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon depuis 2016, dans le cadre d’une filière d’aide au diagnostic des tumeurs rares dont des sarcomes. Les données de séquencage pan-exome de diagnostic rare (PEDR) récoltées incluent pour chaque tumeur >39.000 transcrits de gènes et la présence de mutations, fusions et d’expressions des gènes, renseignant la biologie des cellules cancéreuses et leur microenvironnement. Méthodologie : des analyses bio-informatiques de bases de données ouvertes (bases MSK-IMPACT, TCGA, GTEx) et de la base PEDR ont pour but d’identifier des cibles thérapeuthiques avec des approches pan-cancer ou pan-sarcomes. La relevance thérapeuthique des anomalies de récepteur à activité tyrosine kinase (RTK), le cas particulier des fusions des NTRK1-2-3, les tumeurs exprimant des cibles d’anticorps conjugués et enfin un modèle de deep-learning de prediction pronostique pan-cancer sont étudiés. Par ailleurs certains types de sarcomes rares sont analysés sur le plan clinico-biologique : les synovialo-sarcomes, sarcomes à réarrangements de PATZ1 et les tumeurs à cellules géantes ténosynoviales (TGCT).Résultats : les approches transversales permettent de distinguer les anomalies moléculaires ciblables au sein des RTK sont les translocations de façon histo-agnostic et les mutations dans un gêne impactant le développement du tissu cancéreux et non les amplifications et de montrer les conditions nécessaires pour cibler une fusion de NTRK. Les cibles d’ADC s’avèrent exprimés dans un nombre limité de sarcomas rares. Une approche de transfert d’apprentissage améliore la prédiction pronostique pan-cancer. L’analyse des synovialo-sarcomes n’a pas permis de découvrir des sous-groupes pronostics mais nous avons pu montrer la pertinence du séquençage ARN et la co-expression des cibles NYESO1 et MAGEA4. Les tumeurs à réarrangement PATZ1 se regroupent sur données d’expression mais leur pronostic est hétérogène, fonction des marqueurs du cycle cellulaire. Nous avons pu décrire plusieurs anomalies moléculaires dans les TGCT.Conclusion : le séquençage haut débit apporte des données exploitables pour la compérension pronostique et théranostique des tumeurs. Les approches transversales ou par type de tumeur sont complémentaires et permettent l’identification de cibles thérapeuthiques.