Carcinomes épidermoïdes cutanés : caractérisation du micro-environnement immunitaire tumoral et identification de biomarqueurs moléculaires pronostiques

Les carcinomes épidermoïdes cutanés (CEC) sont les deuxièmes tumeurs cutanées les plus fréquentes après les carcinomes basocellulaires. Elles sont majoritairement traitées par chirurgie et de bon pronostic. Mais certaines tumeurs à « haut risque », et particulièrement celles situées au niveau de la face et du cou, récidivent fréquemment dans les 2 ans après la chirurgie. Ces récidives, parfois inopérables, sont de mauvais pronostic et l'identification des patients atteints d'une tumeur à « haut risque » n'est pas consensuelle, ce qui constitue un problème majeur pour la prise en charge de ces cancers et l'inclusion de ces patients dans des essais cliniques. De plus, les CEC présentent une réponse globale de 50% aux immunothérapies anti-PD1 et plusieurs mécanismes d'immunosuppression caractérisant ces tumeurs inflammatoires ont été mis en évidence par mon laboratoire, soutenant l'importance du micro-environnement immunitaire dans leur carcinogenèse et leur progression.Mon hypothèse de travail de thèse a été que la caractérisation spatiale et intégrative des cellules immunitaires du microenvironnement tumoral ainsi qu'une comparaison des profils immunologiques de tumeurs ayant un pronostic différent permettrait de mieux appréhender la complexité de ces tumeurs.Pour répondre à cette question, je me suis appuyée sur des coupes de tissus conservés en paraffine (FFPE) provenant de tumeurs primitives et récidivantes de patients appartenant à une cohorte que j'ai constituée en collaboration avec le Centre de Ressources Biologiques du Centre Antoine Lacassagne (Nice), et sur une approche d'imagerie par cytométrie de masse (IMC).J'ai tout d'abord créé une cohorte de 160 patients opérés de 217 CEC de la face et du cou au Centre Antoine Lacassagne (Nice) et j'ai comparé la performance des 4 classifications histo-pronostiques existantes actuellement les plus utilisées pour identifier les patients présentant un CEC à « haut risque ». Je n'ai pas mis en évidence de classification significativement supérieure en terme de discrimination pour l'identification des patients présentant une récidive, et la valeur prédictive positive retrouvée la plus élevée était de 30% (Elaldi et al, J Clin Med, 2023). Ces résultats ont donc confirmé la nécessité d'affiner la sélection des patients à « haut risque » via l'identification d'un nouveau marqueur pronostic prenant en compte l'organisation spatiale du microenvironnement tumoral de ces tumeurs.J'ai donc constitué et validé un panel de 39 marqueurs permettant la caractérisation du microenvironnement des CEC humains de la face et du cou sur une seule coupe de tissu FFPE par imagerie par cytométrie de masse (Elaldi et al, Front Immunol, 2021). Puis, à partir de la base de données clinico-histologiques précédemment décrite, j'ai constitué une cohorte exploratoire de tumeurs primitives et récidivantes chez des patients ayant ou non récidivé dans les 2 ans après chirurgie. J'ai ensuite caractérisé les peaux péri-lésionnelles saines et les tumeurs de cette cohorte avec le panel IMC 39 marqueurs précédemment développé. J'ai ainsi identifié des motifs immunologiques permettant de distinguer ces deux types de tumeurs avec notamment une sous-population de macrophages caractéristique de la peau saine et enrichie dans les tumeurs de bon pronostic (Elaldi et al, en préparation).Mes travaux de thèse permettent d'améliorer la connaissance des mécanismes immunitaires mis en place pour lutter contre la progression tumorale des CEC et des mécanismes d'immunosuppression possiblement impliqués dans le phénomène d'échappement de ces tumeurs. A court terme, l'analyse d'une cohorte de validation permettra de valider la valeur pronostique de la population de macrophages décrite, afin d'améliorer la sélection des patients à « haut risque » et d'améliorer leur prise en charge.