Caractérisation moléculaire des tumeurs rares du sein

Le cancer du sein est une maladie hétérogène qui comprend une grande variété d'entités histologiques (n=69) reconues par la dernière classification OMS 2019 des tumeurs mammaires. Les cancers rares (<6 /100,000 par an), représentent 5% des cancers du sein. Parmi eux de nombreux types peuvent être qualifiés d'ultra-rares (<2 /100,000). Si leur hétérogéneité clinique et morphologique est bien décrite, les données moléculaires récentes ont complexifié ou éclairé ces pathologies. En raison de leur rareté, des difficultés diagnostiques et de la méconnaissance de ces tumeurs, il nous semblait nécessaire de mieux les caractériser d’un point de vue moléculaire afin d’améliorer leur prise en charge diagnostique et thérapeutique. Dans ce contexte, nous nous sommes particulièrement intéressés à 3 sous types rares/ultra-rares de tumeurs du sein que nous avons caractérisés sur le plan morphologique et moléculaire. Nous avons montré que les fibromatoses desmoïdes mammaires ont un profil moléculaire différent des autres fibromatoses avec des mutations CTNBB1 moins fréquentes et l’importance d’APC dans leur tumorigénèse. Combiner le séquençage Sanger et le NGS permet de diminuer le nombre de tumeurs sauvages de 34 à 10% et d’augmenter le taux de certitude diagnostique, essentielle étant donné la prise en charge thérapeutique particulière à cette tumeur (abstention chirurgicale et surveillance active). Nous avons confirmé que les adénomyoépithéliomes bénins et malins sont caractérisés (85%) par des anomalies des gènes HRAS, AKT1, PIK3CA. Notre modèle de Patient Derived Xenograft (PDX) issue d’un adénomyoépithéliome (primitif et sa métastase) retenait les caractéristiques histologiques et moléculaires de la tumeur observée chez la patiente. La PDX avec altération ciblable de la protéine H-Ras a présenté une réponse majeure au traitement par un inhibiteur de MEK contrairement aux autres thérapeutiques testées. Dans notre large série de tumeurs phyllodes, nous avons confirmé que le gène MED12 joue un rôle oncogénique central dans la tumorigénèse de ces tumeurs fibroépithéliales et que les mutations MED12 sont associées aux tumeurs phyllodes bénignes et borderlines par rapport aux malignes. Nos études ont précisé le profil moléculaire des certaines entités rares/ultra-rares du sein et mis en evidence des cibles thérapeutiques potentielles.