Modulation pharmacologique de COMMD1 : effet correcteur et anti-inflammatoire dans le contexte de la mucoviscidose ?

Dans le contexte pathologique de la mucoviscidose, la mutation F508del conduit à la dysfonction ducanal chlorure CFTR. La déclaration clinique est multi‐organes mais c’est l’atteinte pulmonaire qui régitl’espérance de vie des patients. Les thérapies proposées permettent de corriger la fonction de CFTR‐F508del etd’adopter des stratégies anti‐inflammatoires. Cependant il est nécessaire de poursuivre la recherche destratégies thérapeutique notamment en étudiant les partenaires protéiques d’intérêt telle que COMMD1. Elleest le premier membre d’une famille de 10 protéines connue pour être un fort répresseur de la voie NF‐κB, maisaussi un régulateur du recyclage membranaire de protéines canaux et récepteurs. Notre équipe a montré que lasurexpression de COMMD1 réprimait la voie NF‐κB dans des cellules exprimant CFTR‐F508del, et augmentait lastabilité membranaire de CFTR‐WT. En 2013, l’équipe du P. Vallespi a découvert un peptide modulateur positifde COMMD1, appelé CIGB‐552. Le but de notre étude a été d’utiliser le CIGB‐552, pour moduler COMMD1 dansle contexte de la mucoviscidose en évaluant : (i) l’effet sur la fonction de CFTR‐F508del et (ii) l’effet sur la réponseinflammatoire. Nous avons étudié l’effet du CIGB‐552 sur la fonction de CFTR‐F508del dans différents modèlescellulaires depuis la lignée bronchique jusqu’à la culture primaire issue de patients, et deux méthodes d’étudede la fonction (YFP et chambre de Ussing). Pour évaluer l’effet anti‐inflammatoire du CIGB‐552, nous avonstravaillé sur le modèle murin FVB‐129 CFTRtm1Eur d’inflammation pulmonaire aigüe. Nous avons montré le CIGB‐552 est capable d’augmenter davantage l’activité de CFTRF508del en combinaison avec les Vx‐445/661/770 enYFP. En chambre de Ussing, cette combinaison de molécules augmente la différence de potentiel et diminue larésistance transépithéliale de cellules cultivées en interface air‐liquide exprimant le CFTR‐F508del. Enfin, le préconditionnementde CIGB‐552 chez les souris FVB‐129 CFTRtm1Eur module l’inflammation en diminuant la quantitéde macrophages du LBA en condition inflammatoire, et de leurs cytokines/chimiokines associées (INFγ, IL‐6 etMCP‐1). Le CIGB‐552 est actuellement en essai clinique de phase I pour le traitement de cancers à tumeurssolides. Si nous parvenons à comprendre le mécanisme par lequel le CIGB‐552 module positivement l’activité deCFTR‐F508del et l’inflammation, alors nous pourrions proposer une combinaison thérapeutique avec lesmolécules données actuellement aux patients (Vx‐445/661/770).