Mécanismes fonctionnels et signalisation intracellulaire dans les maladies allergiques et inflammatoires chez l'homme

La première partie de ce travail se centre sur la recherche de tests sanguins (reposant sur les granulocytes) de dépistage, de suivi et d’efficacité thérapeutique dans différentes maladies allergiques. Elle débute par un travail réalisé dans la maladie asthmatique. Elle se poursuit par l’étude du rôle des granulocytes (polynucléaires neutrophiles et/ou polynucléaires éosinophiles et/ou basophiles) dans deux maladies allergiques : l’oesophagite à éosinophiles et les allergies alimentaires. Chez des patients atteints d’oesophagite à éosinophiles, nous avons étudier le profil d’activation des éosinophiles sanguins et de l’œsophage. Nous nous sommes focalisés sur certains marqueurs d’activation de surface (CD66b) et sur certains phosphoépitopes d’intérêt (Ph-STAT1 et Ph-STAT6). Nous avons démontré que les éosinophiles sanguins avaient un profil spécifique dans cette maladie. Enfin, cette première partie s’achève par deux études portant sur les basophiles sanguins dans les allergies alimentaires, plus précisément, dans les allergies aux fruits à coques ; Nous avons développé de nouveaux potentiels tests de dépistage de patients atteints d’allergies alimentaires, d’identification des allergènes responsables ainsi que de potentiels marqueurs d’évaluation d’efficacité de nouvelles thérapeutiques dans les allergies alimentaires par l’utilisation des marqueurs d’activation de surface des basophiles.La deuxième partie se centre principalement sur le rôle des polynucléaires neutrophiles (PNN) du sang et des voies aériennes des patients atteints de mucoviscidose. La mucoviscidose est la maladie génétique autosomique récessive la plus fréquente dans l’Europe du nord. Son pronostic est étroitement lié à l’atteinte pulmonaire, qui se caractérise par des infections à répétition, une obstruction et une inflammation à PNN. Notre équipe a tout d’abord démontré que les PNN sanguins de patients atteints de mucoviscidose présentaient un déficit en glutathion. Nous avons donc réaliser un essai clinique de phase IIa ou, N-acétyl-cystéine (précurseur du glutathion) était donné, à forte dose et par voie orale à des patients atteints de mucoviscidose. Ce traitement par N-acétyl-cystéine pendant douze semaines a permis une correction du déficit des PNN sanguins en glutathion. Cette correction de l’excès de stress oxydatif au sein des PNN a permis une diminution significative du nombre d’exacerbation chez les patients atteints de mucoviscidose. En revanche, possiblement en raison de la courte durée de ce traitement, aucune différence significative ne fut observée au niveau des paramètres de fonction respiratoire, tels que le VEMS. De plus, nous avons démontré que les PNN des voies aériennes des patients atteints de mucoviscidose dysfonctionnaient. En effet, alors qu’il était rapporté dans la littérature que les PNN nécrotiques des voies aériennes larguaient de manière passive l’élastase et la myélopéroxidase, nous avons démontré que les PNN vivants larguaient de manière active ces deux enzymes, dont la présence est en étroite corrélation avec le déclin de la fonction pulmonaire.. Nous avons alors émis l’hypothèse que les PNN, lors de leur migration du sang vers les voies aériennes, s’activaient anormalement. Nous avons donc décider d’étudier leurs cascade d’activations intracellulaire. Nous avons ainsi démontré que les PNN des voies aériennes des patients atteints de mucoviscidose présentaient une régulation positive de la voie mTOR. mTOR étaient possiblement activé par la pléthore d’acides aminés présents dans le poumon mucoviscidosique. mTOR pourrait refléter une possible survie prolongée des PNN des voies aériennes du poumon mucoviscidosique. Ces PNN pourraient aussi secréter de nouvelles protéines, alors même qu’ils sont « conventionnellement » définis comme cellules terminallement différenciées. [...]