Evolutionarily conserved mechanical function of serotonin signalling during morphogenesis

Fonction mécanique conservée au cours de l'évolution de la signalisation de la sérotonine pendant la morphogenèse Le neurotransmetteur sérotonine et les récepteurs de la sérotonine sont conservés au cours de l'évolution chez de nombreuses espèces. Ils ont été largement étudiés dans le contexte de l'activité neuronale et du comportement animal. Il existe de nombreux rapports sur la fonction non neuronale de la signalisation de la sérotonine, mais son mécanisme moléculaire reste inexploré, en particulier au cours du développement embryonnaire. Au cours de mon doctorat, j'ai utilisé des systèmes modèles d'embryons invertébrés (drosophile) et vertébrés (poussin) pour étudier le rôle potentiellement conservé au cours de l'évolution de la sérotonine et des récepteurs GPCR de la sérotonine pendant l'extension de l'axe et la régulation de la mécanique cellulaire.Nous avons découvert que le récepteur sérotonine 5HT2A du GPCR de la drosophile affecte l'extension du cordon germinatif et l'intercalation cellulaire. L'intercalation cellulaire, entraînée par la contractilité du MyoII jonctionnel polarisé en plan et par les flux de MyoII médian-apical polarisés en plan, conduit à l'extension du cordon germinatif. Nous avons donc examiné la distribution du MyoII et constaté que le 5HT2A active à la fois le MyoII jonctionnel et médian. De manière surprenante, le gain de la fonction 5HT2A entraîne une hyperpolarisation du MyoII jonctionnel. Nous avons étudié plus avant son mécanisme moléculaire et découvert qu'il signale la sérotonine de manière indépendante au niveau des jonctions et qu'il nécessite le module de polarisation précédemment connu composé des récepteurs Toll (Toll-2,6,8) et du GPCR d'adhésion Cirl/latrophiline. En outre, nous avons découvert une voie de signalisation non canonique de la 5HT2A dans l'activation de la voie Rho1. Plusieurs observations suggèrent un rôle quantitatif clé de la signalisation 5HT2A dans la régulation de la contractilité de l'actomyosine jonctionnelle. Nous avons donc étudié et découvert un autre récepteur de la sérotonine, le 5HT2B, qui affecte également l'extension du cordon germinatif et qui, de manière surprenante, inhibe l'activation de MyoII en réprimant la signalisation 5HT2A par hétérodimérisation (in vivo) et en favorisant l'endocytose. Collectivement, les sérotonines/récepteurs forment un module de signalisation distinct qui régule quantitativement les niveaux de MyoII, dont la polarisation est spécifiée par les récepteurs Toll et les GPCR Cirl.Afin de déterminer si l'activation de MyoII par la sérotonine/les récepteurs au cours de la morphogenèse est conservée au cours de l'évolution chez les vertébrés, nous avons examiné sa fonction dans l'épiblaste du poussin en cours de gastrulation. Les câbles supracellulaires contractiles d'actomyosine dirigent les flux tissulaires à grande échelle pendant la formation de la strie primitive chez les oiseaux. De façon remarquable, l'inhibition de la signalisation 5HT2A/2B entraîne une réduction frappante de l'activation de MyoII et la formation de câbles MyoII moins nombreux et plus courts. De manière cohérente, les flux tissulaires à grande échelle et la formation de stries primitives sont largement absents. Nous avons ainsi découvert une fonction mécanique de la signalisation sérotoninergique conservée au cours de l'évolution pendant l'extension de l'axe embryonnaire.Les fonctions mécaniques conservées au cours de l'évolution de la signalisation de la sérotonine, traditionnellement connue pour sa fonction dans le système nerveux, suggèrent la cooptation contextuelle évolutive d'un module de signalisation intracellulaire. Cela met en lumière l'action des forces évolutives dans la sélection et la réorientation d'un module de signalisation. Nous proposons que la signalisation de la sérotonine ait évolué principalement pour réguler la signalisation intracellulaire, la contractilité cellulaire et le comportement collectif des cellules, et qu'elle ait été adaptée ultérieurement dans le système nerveux pour la communication intercellulaire.