New roles of the Lyn tyrosine kinase in psoriasis development and cell death

Nouveaux rôles de la protéine kinase Lyn dans le développement du psoriasis et dans la mort cellulaire La famille des kinases Src, dont Lyn fait partie, joue un rôle clé dans le contrôle de nombreux processus biologiques. Lyn a une fonction bien établie dans les cellules hématopoïétiques et est notamment impliqué dans le maintien de différentes leucémies et son expression protéique est altérée dans les tumeurs solides. Plusieurs études ont mis en évidence qu’elle avait un rôle anti-apoptotique. Lyn peut être clivée par les caspases en donnant une protéine tronquée cytosolique. Nous avons ainsi montré que Lyn cytosolique (cLyn) régulait Bim, un membre pro-apoptotique de la famille Bcl-2, en le phosphorylant sur les tyrosines 92 et 161 en inhibant la fonction pro-apoptotique de Bim, en augmentant son interaction avec Bcl-XL, limitant ainsi la perméabilisation de la membrane externe mitochondriale et l’apoptose. Lyn possède également un rôle pro-inflammatoire. Nous avions préalablement montré que la surexpression de cLyn, chez la souris, conduit à un syndrome inflammatoire de la peau, ressemblant au psoriasis. Sur la base de ce résultat, nous avons voulu savoir si Lyn jouait un rôle dans cette maladie chronique de la peau. L’analyse de l’expression de Lyn chez des patients souffrant de psoriasis a montré que Lyn était surexprimée dans la peau lésionnelle par rapport à la peau non lésionnelle ou saine, résultats confirmés dans deux modèles de psoriasis chez la souris. De façon intéressante, nous avons montré que l’augmentation de l’expression de Lyn se situe à la fois dans le derme et dans l’épiderme chez l’homme et chez la souris, indiquant que le recrutement de cellules immunitaires dans la peau lésionnelle mais aussi la modulation de Lyn dans les kératinocytes sont impliqués. Par ailleurs, une augmentation de l’expression de Lyn a été observée dans les kératinocytes humains stimulés par le TNF-α et l'IL-17A. Afin de déterminer le rôle de Lyn dans cette maladie cutanée nous l’avons induit chez des souris déficientes pour Lyn. Une réduction significative du phénotype cutanée a été observée dans les souris LynKO, identifiant Lyn comme un nouvel acteur dans la pathogénie du psoriasis. De plus, nos résultats ont établi que l’expression de Lyn dans les kératinocytes semblait suffisante pour le maintien du phénotype psoriasique, indiquant un nouveau rôle de Lyn dans les kératinocytes. Au cours de ce travail, nous avions observé que les caspases inflammatoires étaient activées dans la peau lésionnelle de patients atteints du psoriasis. Les caspases inflammatoires, suite à leur activation, vont cliver l’IL-1β et l’IL-18, ce qui conduit à leur maturation. Nous avons alors voulu savoir si les caspases participaient au développement du psoriasis. Nous avons pu montrer que lorsque nous induisions du psoriasis chez des souris, l’invalidation des caspases inflammatoires ou son inhibition pharmacologique réduisait de façon significative le développement de la maladie. Bien que les cellules immunitaires et les kératinocytes soient capables de secréter de l’IL-1β via l’activation de l’inflammasome, nos données ont établi que seule l’activation des caspases inflammatoires dans le système immunitaire semblait nécessaire pour une réponse inflammatoire complète. En résumé, l’ensemble de mon travail de thèse a permis de montrer un mécanisme moléculaire par lequel la kinase Lyn régule négativement la voie apoptotique mitochondriale, ce qui peut contribuer à la transformation et/ou la résistance des cellules cancéreuses. D’autre part, nos résultats montrent que Lyn pourrait être un régulateur important du psoriasis, et notre étude indique que les caspases inflammatoires activées dans les cellules immunitaires sont impliquées dans la pathogenèse du psoriasis. A ce jour, bien que plusieurs traitements aient été développés pour le psoriasis, la maladie reste non résolue, donc le développement de cibles thérapeutiques contre Lyn et les caspases inflammatoires pourraient être intéressant pour le traitement de la maladie.