Acide hyaluronique et inflammation pulmonaire dans la mucoviscidose (CFILHA)

La Mucoviscidose (Cystic Fibrosis, CF) est une maladie génétique rare à transmission autosomique récessive, due à des mutations du gène CFTR codant le canal chlore CFTR. Elle affecte différents organes sécréteurs notamment le tissu pulmonaire, générant une déshydratation, un épaississement et une accumulation de mucus qui entraine une altération de la clairance mucociliaire. La modification du mucus favorise des infections qui deviennent chroniques dans les voies aériennes et s’accompagnent d’une inflammation pulmonaire importante. Notre étude visait à analyser les effets de l’acide hyaluronique (HA) sur la modulation de l’inflammation bronchique dans la mucoviscidose dans le but de déterminer son rôle anti-inflammatoire potentiel dans cette pathologie ainsi que dans les pathologies respiratoires inflammatoires chroniques.Pour notre étude, nous avons utilisé des lignées de cellules épithéliales bronchiques humaines non-CF et CF ainsi que des cellules primaires bronchiques humaines issues de sujets non-CF et patients CF (mutation F508del/F508del). Le premier objectif de ma thèse a été d’étudier l’effet de l’AH de 40 kDa, en condition contrôle ou en contexte inflammatoire, sur la sécrétion d’IL-8 par les différentes cellules épithéliales cultivées en monocouche. Nos résultats montrent que, bien que l’HA ne modifie pas la sécrétion d’IL-8 par les lignées cellulaires, il entraine une réduction significative de cette sécrétion dans les cultures primaires bronchiques CF et non-CF soumises à une inflammation chronique. Le second objectif a consisté à définir l’effet anti-inflammatoire préventif et/ou curatif de l’AH de 40 kDa sur les cellules bronchiques en culture en monocouche mais également, pour les cellules épithéliales bronchiques primaires, en culture en interface air-liquide. Les résultats obtenus montrent que l’AH de 40 kDa ne semble pas présenter d’effet protecteur contre le développement de l’inflammation bronchique, mais réduit curativement l’inflammation des cellules épithéliales dans un contexte inflammatoire. Enfin, nous nous sommes intéressés aux mécanismes mis en jeu lors de ce processus, en ciblant spécifiquement les récepteurs CD44 et TLR-4, et la voie de signalisation NF-κB. Nos résultats montrent qu’en condition contrôle, l’HA de 40 kDa, tout en induisant une phosphorylation d’IκBα, n’entraine pas d’activation de NF-κB, alors qu’en condition inflammatoire, aucune activation d’IκBα ou de NF-κB n’est observée sous l’action de l’AH de 40 kDa.En conclusion, l’HA de 40 kDa a montré des propriétés anti-inflammatoires pour l’épithélium bronchique humain non-CF et CF inflammé, et pourrait ainsi présenter une activité pharmacologique bénéfique dans les pathologies respiratoires inflammatoires chroniques, en particulier la CF.