Impact d’une carence périnatale en donneurs de méthyle sur le dialogue intestin-cerveau en période postnatale du stade juvénile au stade adulte

La prévalence des pathologies neurodégénératives (Alzheimer, Parkinson) et psychiques (dépression, anxiété) apparaît plus élevée chez les personnes souffrant de maladies intestinales (maladies inflammatoires chroniques de l'intestin) et inversement, les patients dépressifs présentent un risque multiplié par deux de développer une pathologie intestinale. Ces observations soulignent l'existence d'un dialogue bidirectionnelle entre l'intestin et le cerveau. Une altération du microbiote intestinal a été rapportée dans ces pathologies suggérant sa participation à ce dialogue. La composition du microbiote intestinal dépend fortement de l'alimentation. Des modifications dans l'alimentation maternelle durant la grossesse engendrent des conséquences à long terme en tant que déterminants de maladies métaboliques dans l'enfance et à l'âge adulte. Notre projet consiste à étudier l'effet d'une carence en donneurs de méthyle (vitamines B9 et B12) durant les périodes fœtales et périnatales sur la composition du microbiote intestinal et son impact dans le dialogue microbiote-intestin-cerveau qui pourrait être à l'origine, chez la descendance, d'une prédisposition au développement de pathologies intestinales et neurologiques. Nous avons constaté que cette carence gestationnelle est responsable de l'installation d'une dysbiose intestinale chez la descendance du stade juvénile au stade adulte, pouvant alors entrainer les perturbations intestinales constatées telles qu'une inflammation locale et un impact sur le métabolisme du tryptophane, notamment des voies sérotoninergiques et kynuréninergiques. Ces altérations périphériques atteignent le tronc cérébral et sont responsables d'une diminution d'expression génique d'acteurs clés impliqués dans la synthèse, la recapture et la dégradation de la 5-HT au stade juvénile jusqu'à la puberté indépendamment du sexe. Ce facteur joue un rôle clé dans le cortex frontal, puisqu'au stade juvénile jusqu'à la puberté, les femelles sont les plus impactées et sont les seules à présenter un blocage de la synthèse de 5-HT local. Ce phénomène apparaît chez les mâles carencés uniquement au stade adulte. Des mécanismes de compensations sont mis en place dans les voies sérotoninergiques cérébrales, mais ne suffisent pas pour permettre une restauration comportementale. En effet, l'ensemble de ces modifications conduit à l'expression d'un comportement anxieux clusterisé au stade juvénile, qui devient particulièrement caractéristique des femelles carencées à partir de la puberté. Indépendamment du sexe, la carence gestationnelle conduit également à une altération du comportement social, ainsi qu'un comportement similaire à la dépression. Ce triptyque comportemental est particulièrement caractéristique de certains troubles psychiques dans la littérature, notamment les troubles dépressifs. Ainsi, nous avons montré qu'une carence gestationnelle en donneurs de méthyle est responsable d'une altération de l'axe microbiote-intestin-cerveau, conduisant à une dysbiose intestinale, une inflammation locale ainsi qu'une perturbation du métabolisme du tryptophane intestinal et cérébral, du stade juvénile au stade adulte. Malgré un impact du sexe et une certaine réversibilité biochimique temporelle, le triptyque comportemental caractéristique des troubles dépressifs n'est pas restauré chez l'adulte. Ces travaux préliminaires nécessiteront d'autres investigations complémentaires, mais apportent cependant pour la première fois une étude longitudinale du stade juvénile au stade adulte prenant en compte l'impact du sexe sur la survenue des troubles dépressifs en lien avec une perturbation de l'axe microbiote-intestin-cerveau par une carence nutritive en vitamines B9 et B12.