Rôle et mécanismes d'action du métabolite microbien p-crésol dans les déficits d'interaction sociale associés à l'autisme

Les troubles du spectre de l'autisme (TSA) sont des troubles du neuro-développement caractérisés par des déficits des interactions et de la communication sociales, des comportements répétitifs et intérêts restreints et des anomalies de perception sensorielle. Certains patients TSA ont des troubles gastro-intestinaux (GI), une dysbiose du microbiote intestinal et des niveaux altérés de métabolites produits par ce microbiote. Des travaux supportent l'existence d'un axe microbiote-intestin-cerveau par lequel le microbiote peut communiquer avec le cerveau via des relais périphériques comme le nerf vague, le tractus GI ou encore le système immunitaire. Une voie de communication émergente est via les métabolites microbiens qui peuvent agir sur ces relais périphériques ou directement sur le cerveau. Ainsi, des perturbations de l'axe microbiote-intestin-cerveau pourraient contribuer au développement des symptômes des TSA via les métabolites microbiens.Pendant ma thèse, j'ai étudié le métabolite microbien p-crésol, issu de la dégradation microbienne de la tyrosine alimentaire. Des études cliniques avaient montré que le p-crésol était anormalement élevé chez les patients TSA. J'ai donc exploré l'hypothèse d'un lien de causalité entre niveaux élevés de p-crésol et comportements associés aux TSA. Mes objectifs étaient de préciser les effets du p-crésol sur le comportement et de mieux comprendre les mécanismes périphériques et/ou centraux impliqués.J'ai d'abord contribué à la finalisation d'une étude dans laquelle nous avons montré que des souris adolescentes exposées par voie orale au p-crésol présentaient des déficits du comportement social, des comportements répétitifs, une diminution de l'activité des neurones dopaminergiques impliqués dans le circuit de la récompense sociale, ainsi qu'une dysbiose intestinale associée à la sévérité des troubles comportementaux. J'ai aussi montré que l'exposition au p-crésol altérait la perception des odeurs, mais n'induisait pas d'anxiété, une comorbidité fréquente des TSA. En parallèle, j'ai implémenté un système de suivi longitudinal automatisé du comportement de souris en groupes sociaux et mis en évidence des altérations du comportement social en groupe chez les souris exposées au p-crésol. J'ai par ailleurs pu confirmer l'hypothèse qu'une exposition précoce au p-crésol en période périnatale, affectait le comportement social.Concernant les mécanismes impliqués, j'ai réalisé un phénotypage immunitaire et des explorations fonctionnelles du tractus GI qui m'ont permis d'écarter l'hypothèse d'un effet du p-crésol sur ces deux voies. Ceci a conforté mon hypothèse d'un effet direct du p-crésol au niveau central, et notamment sur la biosynthèse des catécholamines dopamine (DA) et noradrénaline (NA)). Mes résultats suggèrent que le p-crésol administré aux souris par voie orale circule dans le sang et peut atteindre le cerveau. Aussi, j'ai montré que les souris exposées au p-crésol présentaient une diminution des niveaux centraux de DA et NA, ainsi que des activités de la tyrosine hydroxylase et de la DA-β-hydroxylase, enzymes critiques de leur synthèse. De plus, j'ai établi des associations entre les niveaux de p-crésol, les habiletés sociales, la biosynthèse des catécholamines et la composition du microbiote cæcal de ces souris. Enfin, en inhibant pharmacologiquement la DBH, j'ai récapitulé les déficits sociaux présents chez les souris traitées au p-crésol.L'ensemble de ces résultats supportent une action directe du p-crésol sur le cerveau et que la réduction de la biosynthèse des catécholamines pourrait participer aux effets délétères du p-crésol sur le circuit de la récompense et le comportement social. Mes travaux ouvrent la voie à des interventions thérapeutiques ciblant le p-crésol ou les catécholamines pour restaurer les interactions sociales chez les souris exposées au p-crésol. Ceci constituerait une première étape vers de nouveaux traitements des TSA.