Cinétique d'expression hypothalamique des microARN chez le rat : impact d'un régime maternel hyperlipidique

Le concept de programmation métabolique repose sur les études épidémiologiques pionnières menées par David Barker à la fin des années 1980 : une sous-nutrition maternelle durant la grossesse est un contributeur majeur au faible poids de naissance d’une part, et au développement du syndrome métabolique à l’âge adulte d’autre part. Ces dernières années, le concept de programmation métabolique a été étendu de l’état physiopathologique à l’état de santé. Le concept « Developmental Origins of Health and Disease » (DOHaD) postule que l’environnement périnatal (grossesse et allaitement) conditionne la physiologie de la descendance à long terme. Au delà d’une sous-nutrition périnatale, de nombreuses études expérimentales menées chez l’animal ont montré qu’un régime maternel hyperlipidique périnatal pouvait également entrainer des modifications métaboliques chez les descendants adultes.Au niveau central, le noyau arqué hypothalamique (ARC) est un régulateur important du métabolisme. L’environnement périnatal altère-t-il certaines régulations moléculaires dans l’ARC ? Chez les mammifères, l’expression du génome est modulée par de petits ARN d’une vingtaine de nucléotides, les microARN (miARN), inhibiteurs de la traduction des ARNm en protéines ou initiateurs de leur dégradation. Les miARN participent-ils à la régulation de l’expression génique dans l’ARC ? Un régime hyperlipidique modifie-t-il leur expression ? C’est l’hypothèse que j’ai testée au cours de ma thèse.Mon travail de thèse a consisté d’une part à caractériser physiologiquement un modèle de programmation métabolique par un régime maternel hyperlipidique chez le rat, et d’autre part à étudier les populations de miARN dans l’ARC de la descendance. Pour cela, des mères ont été nourries avec un régime équilibré ou différents régimes hyperlipidiques (HF1 et HF2) durant les périodes de gestation et lactation.Le régime maternel hyperlipidique HF1 entraine une hyperinsulinémie attestant une insulino-résistance qu’il soit donné durant la période périnatale ou à l’âge adulte. La conjonction d’un régime HF durant la période périnatale et à l’âge adulte entraine en plus une hyperglycémie.J’ai étudié la descendance de mères nourries avec le régime HF1 (mères HF) à cinq stades postnataux (P4, P8, P14, P21 et P28), un stade juvénile (P75) et un stade adulte (P216). J’ai également étudié l’éventuel effet additif d’un régime hyperlipidique donné à l’âge adulte.J’ai étudié les profils d’expression de plus de 500 miARN pour chaque ARC par la technologie de séquençage haut-débit. J’ai tout d’abord établi la cinétique d’expression des miARN de chacune de ces descendances. 10% à 20% des miARN montrent une différence d’expression supérieure à trois fois stade à stade. Ceci est vrai que les descendants soient nés de mères nourries avec le régime équilibré ou HF1. Le régime maternel HF1 montre peu d’impact sur les profils d’expressions de miARN à ces stades de développement précoces. A chaque stade, seuls 3% à 7% des miARN ont une expression statistiquement supérieure à trois fois. Ces données démontrent que les miARN présentent une expression robuste au cours du développement post-natal, c’est à dire durant la période de maturation des circuits neuronaux de l’ARC.Aucune différence n’est observée durant la période juvénile. Cependant à l’âge adulte, 8% des miARN ont une expression statistiquement supérieure à trois fois chez les descendants HF1. L’ensemble de ces résultats démontre que l’expression des miARN chez l’adulte, après une période de latence, reflète le contexte lipidique périnatal. L’expression des miARN de l’ARC, tout comme la sensibilité à l’insuline, est soumis à une programmation par le régime alimentaire maternel.