Etude des facteurs génétiques de susceptibilité à la polyarthrite rhumathoïde

La polyarthrite rhumatoïde, le rhumatisme inflammatoire chronique le plus fréquent, est une maladie multifactorielle faisant intervenir des facteurs génétiques et environnementaux. Depuis 1978, l’implication du gène HLA-DRB1 est connue, puis en 2005 celle du gène PTPN22, impliqués dans plusieurs autres maladies auto-immunes. Ces deux gènes n’expliquent qu’une partie de la composante génétique de la PR. Ces deux dernières années ont connu une augmentation considérable du nombre des gènes associés à la PR grâce aux études pangénomiques mais les résultats des études publiées sont souvent controversés. Les objectifs de ma thèse sont donc 1) l’étude, par une approche familiale dans la population française en particulier et européenne en général, des nouvelles hypothèses d’association de nouveaux gènes émanant de ces études pangénomiques; 2) la recherche d’autres facteurs génétiques de prédisposition à la PR à l’aide d’une stratégie fondée sur le reséquençage systématique de régions d’intérêts et de gènes candidats. Mon travail de thèse a ciblé, dans un premier temps, les facteurs génétiques fortement suggérés : STAT4, TRAF1/C5, 6q23/TNFAIP3, REL et BLK. D’autres loci ont été aussi étudiés dans le cadre d’une grande étude européenne cas-témoins, tels que : AFF3, KIF5A, CD40, IL2/IL21, CTLA4, CD226, CCL21, CD226, PRKCQ, IL2RA et IL2RB. Parallèlement, l’étude de 20 gènes candidats ainsi que du locus PADI a été entreprise par reséquençage. Ces travaux ont permis d’apporter la confirmation définitive par linkage de la région 6q23/TNFAIP3 comme nouveau facteur génétique de la PR. Un premier argument de liaison a été obtenu pour le gène STAT4, ainsi qu’une suggestion de liaison pour les gènes REL et BLK. Par ailleurs, une réplication de l’association avec le gène AFF3 a été obtenue par la grande étude cas-contrôle européenne. Enfin, le reséquençage a permis de découvrir de nouveaux variants alléliques, qui sont utilisés pour rechercher de nouveaux facteurs de la PR. En conclusion, mon travail a contribué à l’identification de facteurs génétiques de la PR, qui conduira à une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires impliqués dans la pathogenèse de cette maladie, jusqu’à permettre le développement de nouvelles thérapeutiques visant à guérir définitivement la PR.