Étude du rôle de facteurs génétiques liés à la physiologie des femmes dans la prédisposition à la dysplasie fibromusculaire (DFM) et à la dissection spontanée de l'artère coronaire (SCAD), artériopathies à forte prédominance féminine

La dysplasie fibromusculaire (DFM) et la dissection spontanée de l'artère coronaire (SCAD) sont 2 artériopathies associées avec l'hypertension artérielle sévère, les accidents vasculaires cérébraux et l'infarctus du myocarde. Elles présentent plusieurs caractéristiques cliniques similaires, comme l'absence de plaque d'athérome et d'obésité. Elles touchent majoritairement des femmes d'âge moyen (>80% des cas). La complexité du diagnostic différentiel nécessitant une imagerie semi-invasive, limite l'accès de grandes populations de malades et la réalisation d'études épidémiologique prospectives pour comprendre la forte proportion de femmes parmi les patients de ces 2 artériopathies à modèle génétique polygénique et complexe. L'objectif de cette thèse était d'étudier le rôle des facteurs génétiques liés à la physiologie des femmes dans la prédisposition à la DFM et à la SCAD. Pour cela, j'ai étudié le rôle des variations génétiques fréquentes (SNPs) du Chr X, et exploré les liens génétiques potentiels entre les déterminants génétiques de traits physiologiques liés aux caractéristiques de la reproduction féminine. J'ai d'abord réalisé une étude d'association pan-génomique spécifiquement sur le Chr X. J'ai utilisé les données génotypiques individuelles de 3 études cas témoins européennes (1115 patients DFM et 2397 témoins) une étude française (313 patients SCAD et 1478 témoins). J'ai appliqué 2 modèles analytiques qui tiennent en compte l'inactivation du X chez les femmes : l'approche XWAS qui permet de tester toutes les variations génétiques simultanément avec un génotype masculin codé 0..1 (équivalent d'un hétérozygote féminin) et 0..2 (équivalent d'un homozygote féminin) ; et le modèle implémenté dans PLINK v2.0, sous l'hypothèse d'inactivation de X (les hommes et les femmes codés en 0..2). J'ai obtenu des résultats comparables par les 2 méthodes. J'ai réalisé 2 méta-analyses des données du Chr X incluant les résumés statistiques pour 6 études GWAS de la DFM (1962 cas et 7100 témoins) et 8 pour la SCAD (1917 cas et 9292 témoins). Cette dernière a révélé une association significative pour le locus SRSF2P1/TMEM47 (OR=1.36, P=3.0x10-8). Dans la deuxième partie, j'ai étudié les liens génétiques potentiels avec le risque de DFM des déterminants génétiques de l'âge de puberté, de l'âge de ménopause, ainsi que ceux de la période reproductive de la vie des femmes défini comme la différence entre les 2 âges. J'ai exploité des résultats GWAS issues de l'étude UK Biobank (N=109 758). La méthode du LD score n'a montré aucune corrélation génétique significative entre la DFM et les 3 traits. L'utilisation de 42, 28 et 25 SNPs associés au seuil génomique respectivement avec l'âge de puberté, l'âge de ménopause et la période reproductive n'ont montré aucune association significative avec la DFM par l'approche de la randomisation mendélienne. Afin de compenser le faible nombre de variants dans cette analyse, j'ai calculé des scores génétiques à partir de 9 seuils de significativité obtenus dans l'étude UKBiobank (de P<5x10-8 : entre 151 et 196 SNPs à P<0.50 : entre 293 799 et 298 857 SNPs selon, les traits). J'ai testé les associations des scores construits dans les 3 études européennes (1115 cas et 2397 témoins). Cette approche a confirmé l'absence d'association entre les déterminants génétiques des étapes majeurs de la vie reproductive des femmes et la DFM. En conclusion, mon travail de thèse a permis de décrire pour la première fois un nouveau locus de prédisposition au risque de la SCAD sur le Chr X. L'analyse d'échantillons plus grands sera nécessaire pour évaluer l'apport de ce chromosome sexuel dans le risque de la DFM et de la SCAD. La collecte des données sur les traits liés à la reproduction directement chez les patients, pourraient apporter des réponses plus précises sur le lien entre la génétique de ces traits et le risque d'artériopathies prédominantes chez les femmes comme la DFM et la SCAD.