Identification de nouveaux facteurs génétiques impliqués dans la maladie de Parkinson : une approche multimodale

La maladie de Parkinson (MP) est la deuxième affection neurodégénérative en termes de fréquence, après la maladie d'Alzheimer. Son étiologie reste mal connue, mais elle se caractérise par la dégénérescence spécifique des neurones dopaminergiques situés dans la substance noire. Les causes de cette maladie restent encore incertaines ; l'intrication de facteurs environnementaux et de facteurs génétiques est actuellement la voie privilégiée. Au cours des dernières décennies, des avancées considérables ont été réalisées pour comprendre les bases génétiques de la MP, avec l'identification de 17 gènes mendéliens (6 autosomiques dominants, 10 récessifs et 1 lié à l'X) et près de cent facteurs de susceptibilité génétique. Une grande proportion des formes familiales et/ou précoces reste cependant inexpliquée, laissant penser que de nouveaux gènes sont encore à découvrir. Ces découvertes ont des applications diagnostiques, pronostiques et thérapeutiques. L'objectif de ce travail est triple : •Identifier de nouveaux gènes impliqués dans les formes monogéniques récessives de la maladie de Parkinson. •Développer et adapter de nouveaux outils bioinformatiques pour la détection d'anomalies génétiques rares associées à la MP (notamment la détection de variations dynamiques). •Identifier de nouveaux facteurs génétiques impliqués dans la modification de la pénétrance et l'âge de survenue de la maladie de Parkinson associée au gène LRRK2. La première partie de ce travail a conduit à la découverte de deux nouveaux gènes impliqués dans des formes rares de MP (PTPA et PSMF1). Ces résultats ont été obtenus grâce à l'analyse des données cliniques et génomiques d'une large cohorte de patients atteints de formes familiales et/ou précoces de MP. Ces découvertes ont également été rendues possibles par la mise en place d'une plateforme de validation fonctionnelle de gènes candidats, associant plusieurs approches (modèles cellulaires et animaux). La deuxième partie de ce travail, grâce à l'implémentation de nouvelles méthodes d'analyse de données génomiques permettant la détection d'anomalies génétiques rares, a confirmé le rôle du gène ATXN2 comme l'un des gènes fréquemment associés à la MP. Cela met en avant l'intérêt des approches pangénomiques (séquençage d'exome/génome) dans le diagnostic étiologique de certaines formes de MP. Enfin, la troisième partie de ce travail, par l'analyse d'une grande cohorte internationale de patients porteurs de la variation G2019S du gène LRRK2, a permis d'identifier une région génomique modifiant l'âge de survenue des symptômes chez les patients porteurs. Cela confirme l'hypothèse selon laquelle des facteurs génétiques additionnels influencent la pénétrance et l'âge de survenue de la MP associée au gène LRRK2. Ensemble, ces résultats approfondissent notre connaissance des facteurs génétiques impliqués dans la MP.