Ouverture de composés 1-azabicycliques : synthèse d'azépanes et d'azétidines

Les hétérocycles azotés sont rencontrés dans de très nombreux produits naturels et/ou biologiquement actifs. Le développement de méthodes de synthèse sélectives d’hétérocycles azotés constitue donc un défi important pour la découverte de nouvelles molécules actives en chimie médicinale ou en agrochimie. Dans ce contexte, nos travaux ont porté sur la mise au point de réactions d’ouverture régiosélectives de composés 1-azabicycliques, diversement substitués, par des nucléophiles pour accéder à des azépanes et à des azétidines. Des 1 azabicyclo[4.1.0]heptanes ont été préparés à partir d’azirines, par une séquence impliquant une allylation diastéréosélective et une métathèse cyclisante pour construire le cycle à six chaînons, puis la transformation de la double liaison carbone-carbone endocyclique grâce à des réactions d’hydrogénation, d’addition-1,4 ou de cycloaddition 1,3-dipolaire. Différentes conditions ont été développées pour réaliser ensuite l’ouverture régiosélective des 1 azabicyclo[4.1.0]heptan-2-ones ainsi obtenues par des acides carboxyliques, des thiols ou des thioacides, ce qui a permis d’accéder à des azépanones diversement substituées, possédant une fonction ester ou un groupe trifluorométhyle en alpha de l’atome d’azote. La cyclopropanation diastéréosélective de 2-(trifluorométhyl)azirines a été utilisée pour construire de nouveaux 1 azabicyclo[1.1.0]butanes dont l’ouverture régiosélective par des chloroformiates et par l’anhydride trifloroacétique a ensuite conduit respectivement à des 3 chloroazétidines ou des azétidin-3 ols trifluorométhylés possédant deux centres stéréogènes adjacents contrôlés.