Photochemical approaches for the synthesis of oxygen- and sulphur-containing heterocycles

Approches photochimiques pour la synthèse d'hétérocycles oxygénés et soufrés Les oxétanes sont des cycles à quatre chaînons comportant un atome d’oxygène intracyclique. Le motif oxétane est présent dans la structure de nombreux produits naturels et dans un large panel de composés de synthèse pour la recherche pharmaceutique. Les thiétanes sont des cycles à quatre chaînons comportant un atome de soufre intracyclique. Le motif thiétane, est quant à lui moins répandu au sein de molécules bioactives et il n’existe à ce jour qu’un nombre restreint d’études le concernant. Ils sont tous deux prisés également comme intermédiaires de synthèse du fait de la grande réactivité intrinsèque liée à leur tension de cycle. Parmi les nombreux accès à ces hétérocycles à quatre chaînons, la réaction de cycloaddition [2+2] photochimique est une méthode de choix en termes d’efficacité et de compatibilité structurale.Dans cette thèse, nous nous sommes, dans un premier temps, intéressés à une approche photochimique pour la synthèse d’un β-acide aminé possédant un squelette oxétane. Son stéréoisomère (2R,3S) est un produit naturel appelé oxétine. Notre objectif était de mettre en place une synthèse rapide et efficace sur l’échelle du gramme des quatre stéréoisomères de l’oxétine. La construction du cycle oxétane a été réalisée très efficacement via une cycloaddition [2+2] photochimique de Paternò-Büchi entre le N-vinyl formamide et le glyoxylate de n-butyle, tous deux facilement disponibles.Après une modification stratégique des groupements fonctionnels, les précurseurs de l’oxétine et de son diastéréoisomère, l’epi-oxétine, ont pu être séparés. Chacun d’entre eux a été dédoublé via l’utilisation d’une oxazolidinone, donnant accès aux quatre stéréoisomères énantiopures ciblés. En parallèle, une méthode de séparation sur HPLC chirale a été établie sur les produits de cycloaddition de Paternò-Büchi afin d'obtenir un autre accès aux quatre composés désirés sur grande échelle.Nous avons étudié la réaction de Paternò-Büchi en flux continu. Après une optimisation des conditions opératoires sur une réaction modèle, l’étape clé pour la synthèse de l’oxetine a été étudiée en détails. L’efficacité de ces réactions de Paternò-Büchi s’est avérée similaire et des temps de réaction plus rapides ont été obtenus par rapport à celles réalisées en batch.Dans la seconde partie de cette thèse, l’objectif initial était de réaliser la synthèse de l’analogue soufré de l’oxétine, la thia-oxétine, par une réaction de thia-Paternò-Büchi photochimique. Mais, les insurmontables difficultés rencontrées pour préparer et utiliser les thia-glyoxylates, ont redirigé notre objectif vers des transformations photochimiques impliquant des alcènes et des diaryle thiocétones. De façon intéressante, dans le cas de la réaction entre l’acrylonitrile et la thiobenzophénone, le diphényle thiétane ciblé s’est avéré être en mélange avec son analogue tétraphényle thiolane. Les conditions opératoires ont été mises au point afin de préparer sélectivement le photoadduit à quatre ou à cinq chaînons. Cette nouvelle réaction photochimique entre l’acrylonitrile et divers diaryle thiocétones, nous a permis d’obtenir un panel de tétraaryle thiolanes.Nous avons démontré expérimentalement que le diaryle thiétane était un intermédiaire dans la formation du tétraayle thiolane. La réaction photochimique entre des diaryle thiétanes et des diaryle thiocétones a été étudiée permettant l’accès à une petite librairie de tétraaryle thiolanes non-symétriques de manière complétement régiosélective et avec de bons rendements.Des études mécanistiques ont été menées dans le but de mieux comprendre cette nouvelle synthèse photochimique de thiolanes et un mécanisme potentiel pour l'accès aux composés tétraayle thiolanes est discuté.