Synthèse et fonctionnalisation de 1,2-dioxanes polysubstitués : vers la synthèse totale de l'éthyle plakortide Z

Les 1,2-dioxanes, et plus généralement les endoperoxydes, sont des molécules d'un grand intérêt pour la recherche, notamment pour leurs activités thérapeutiques. Ces molécules sont prédominantes parmi les substances actives contre le paludisme (Plasmodium), et sont souvent décrites comme actives contre d'autre parasites, ou encore en tant qu'antifongiques, antibactériens, antitumoraux. Néanmoins, ces composés restent sensibles à cause de leur lien peroxyde, et représentent donc un défi dans le cadre de synthèses totales. L'objectif de mon projet de thèse a été dans un premier temps de continuer la mise au point d'une méthodologie sur la synthèse et fonctionnalisation du motif 1,2-dioxane. Cette méthode avec des conditions simples et accessibles permet à partir de cyclobutanols d'obtenir par expansion oxydante un motif 1,2-dioxanol, qui est ensuite fonctionnalisable en divers 1,2-dioxanes polysubstitués. Dans un deuxième temps, la sensibilité des 1,2-dioxanes a été étudiée, accompagnée de la découverte d'un réarrangement transformant le motif 1,2-dioxane en γ-lactone par contraction de cycle. Pour finir, la dernière phase de ma thèse s'est construite autours de la synthèse totale de l'éthyle plakortide Z, un 1,2-dioxane naturel extrait de l'éponge marine plakortis lita. L'objectif était de vérifier l'applicabilité de notre méthodologie dans la synthèse totale d'un 1,2-dioxane polysubstitué naturel. Une première voie de synthèse a été élaborée, aboutissant à l'obtention de l'éthyle plakortide Z dans un mélange diastéréoisomérique qui semblait inséparable. Une découverte récente a permis d'obtenir l'éthyle plakortide Z sans ses diastéréoisomères, mais avec son énantiomère, à cause d'une racémisation dans une des étape précédente. L'étape responsable a pu être déterminée et remplacée par des conditions non racémisantes, ce qui a assuré la synthèse totale de l'éthyle plakortide Z. En partant de l'heptan-3-one, la synthèse se compose de seulement 10 étapes, avec un rendement global de 6% pour le mélange de diastéréoisomères, 2,4% pour l'éthyle plakortide Z dans ce mélange. Cette synthèse a ainsi démontré que notre méthode est utilisable dans la synthèse totale de 1,2-dioxanes polysubstitués, et qu'elle serait particulièrement efficace sur des endoperoxydes subsitués de groupements de polarité suffisamment différente pour faciliter la séparation. L'ensemble des méthodes de construction du motif 1,2-dioxane (sauf rares exceptions) ne sont pas stéréosélectives comme dans notre cas, ce qui nous a incité à persévérer sur l'éthyle plakortide Z, afin de trouver une manière d'obtenir sélectivement des 1,2-dioxanes non séparables de leurs isomères. Une nouvelle voie de synthèse a alors été entamée, dont l'objectif était de modifier chimiquement un des substituant du 1,2-dioxane afin d'induire une meilleure différence de polarité. Bien que ce projet offre une nouvelle perpective intéressante, il n'a pas encore pu être finalisé.