Mécanismes moléculaires de la réponse des récepteurs AT1 et AT2 de l’angiotensine II à des stimuli mécaniques : influence de la composition membranaire

Les récepteurs de l’angiotensine II de type 1 (AT1) et de type 2 (AT2) sont deux récepteurs qui appartiennent à la superfamille des RCPG. Ces récepteurs sont impliqués fortement dans l’homéostasie cardiovasculaire et la pression artérielle. En absence de leur ligand naturel, certains RCPG sont activables par des forces mécaniques (forces de cisaillement ou étirement membranaire) ou par des lipides anioniques tels que les DOPG mais nous ignorons encore comment ces facteurs externes modifient les mécanismes moléculaires d’activation des récepteurs de l’angiotensine. Nous avons donc réalisé des simulations de dynamique moléculaire classique et dirigée des récepteurs AT1 et AT2 en modélisant le stress mécanique sous forme de tension de surface, mimant ainsi l’effet d’étirement. Nous avons examiné les mécanismes d’activation de ces deux récepteurs en absence et en présence de l’ion sodium, un régulateur allostérique négatif, ainsi que dans des environnements lipidiques différents (DOPG/POPC). Nos simulations dynamiques classiques montrent que l’activation du récepteur AT1 par l’effet des lipides anioniques DOPG couplé à une tension de 20 dyn/cm conduit à l’adoption d’une conformation active particulière « non-canonique ». En utilisant les simulations dynamiques dirigées, nous avons montré les étapes mécanistiques d’activation des récepteurs AT1 et AT2 et nous avons pu ainsi identifier la structure non canonique d’AT1 comme une structure intermédiaire d’activation. Cette structure est modulée par les interactions électrostatiques entre les hélices 6 et 7, en particulier les interactions entre D6.32 et K7.58. Par conséquence, toute perturbation de ces interactions par des facteurs externes peut initier l’activation du récepteur d’AT1 en absence de son ligand. Ainsi, l’activation du récepteur AT1 par les lipides anioniques peut être expliquée par l’interaction des DOPG avec les résidus chargés positivement de l’hélice 7 et 8 tel que les lysines K7.58 et K7.61. Ces résultats mettent en évidence un site allostérique qui pourrait être ciblé en drug design.