Évolution des récepteurs AT1 et AT2 de l’angiotensine II : Spécificité des récepteurs d’amniotes

Le système rénine-angiotensine joue un rôle clé dans le maintien de l’homéostasie cardiovasculaire. L’angiotensine II (AngII) active deux récepteurs couplés aux protéines G (RCPG), AT1 et AT2, qui partagent 30% d’identité de séquence et ont des rôles opposés. Pour comprendre les mécanismes d’action de ces récepteurs, nous avons utilisé divers outils bio informatiques afin d’étudier leur évolution et les conséquences fonctionnelles de mutations clés. L’étude évolutive d’AT1 et AT2 a montré que des mutations, survenues lors de la transition à la vie terrestre, sont situées au niveau du site de fixation du sodium, un régulateur allostérique des RCPG. En combinant divers calculs électrostatiques et des simulations de dynamique moléculaire, nous avons montré qu’une mutation, spécifique des récepteurs AT1 d’amniotes, n’empêche pas la fixation du sodium sur AT1 humain et que cette fixation stabilise la structure du récepteur. La comparaison des modes de fixation du sodium entre récepteurs de différentes espèces indique que la régulation allostérique par le sodium a évolué à la fois pour AT1 et AT2 chez les amniotes par rapport aux poissons. Les mutations du site sodium semblent modifier la balance entre spécificité et promiscuité des deux récepteurs, ce qui pourrait avoir contribué à la séparation des deux axes du système rénine-angiotensine chez les amniotes. Une meilleure prise en compte de l’allostérie par le sodium de ces récepteurs pourra conduire à développer des médicaments plus sélectifs pour traiter les maladies cardiovasculaires