Vieillissement olfactif chez la souris normale et chez la souris APP/PS1, modèle de la maladie d'Alzheimer : implications de la neurogenèse et du système noradrénergique

Au cours du vieillissement normal et du vieillissement pathologique de type Alzheimer, des altérations olfactives surviennent. Très précoces dans la maladie d'Alzheimer, ces troubles pourraient être signe du développement de la maladie, bien avant l'apparition des signes de déclin cognitif. Il nous paraissait donc important de caractériser et de différencier de manière précise les troubles olfactifs associés au vieillissement normal de ceux associés au vieillissement pathologique et leurs corrélats cellulaires. Notre première étude a pour objectif de clarifier le vieillissement de la fonction olfactive et sa plasticité chez le rongeur. Dans ce travail, le vieillissement apparaît comme un processus complexe, qui n'est pas une simple dégradation générale de la fonction olfactive, mais un processus qui touche de manière hétérogène les différents aspects de la perception olfactive, et dont le signe le plus marquant semble être la perte de plasticité des performances olfactives, de la neurogenèse et du système noradrénergique en réponse à une stimulation. Nous montrons que la mémoire olfactive et sa modulation par l'enrichissement de l'environnement olfactif est plus sensible au vieillissement normal que la discrimination olfactive. Le fonctionnement basal (discrimination facile et mémoire à très court terme) persiste, bien que la neurogenèse soit altérée de manière drastique et cela malgré le rôle majeur des néo neurones pour la fonction olfactive chez l'animal jeune. Nos données mettent également en évidence une altération biphasique de la neurogenèse (réduction de prolifération, puis chez les animaux sénescents, une altération de la différenciation et de la survie des néo-neurones), et une réponse plastique du système noradrénergique qui persiste à âge moyen, alors que la neurogenèse ne réponds déjà plus à l'enrichissement olfactif. Ce travail apporte ainsi les bases nécessaires pour une comparaison des altérations olfactives liées à l'âge avec celles présentes dans la MA. Notre seconde étude nous a permis de confirmer l'existence de déficits olfactifs précoces chez le modèle murin APP/PS1 de maladie d'Alzheimer, ainsi que l'implication du système noradrénergique dans ces altérations. Induite par un traitement chronique au DSP4, la déplétion noradrénergique aggrave le phénotype amyloïde dans le BO, et accentue sévèrement les troubles olfactifs. Ces données contribuent à valider l'utilisation de modèle olfactif pour l'étude des altérations précoces observées dans la maladie d'Alzheimer, en combinant la déplétion noradrénergique pour modéliser les altérations observées dans la maladie humaine, et étudier les mécanismes physiopathologiques survenant dans la MA.