Impact de l'immunité muqueuse sur le développement d'une néphropathie murine à IgA1 humaine

La néphropathie à IgA (IgAN) est la glomérulonéphrite primitive, la plus fréquente dans le monde, avec une incidence de 2.5 pour 100 000 personnes par année, en France. L’IgAN est responsable d’une insuffisance rénale terminale de 10 à 50% des patients dans les 20 ans suivant le diagnostic. L’IgAN est caractérisée par la présence de dépôts dans les glomérules rénaux d’Immunoglobuline A1 (IgA1) strictement et la présence en excès d’IgA1 déficiente en galactose (Gd-IgA1) dans la circulation sanguine. L’origine des Gd-IgA1 sériques responsables de l’IgAN reste mal comprise. Des arguments s’accumulent pour une origine muqueuse après une régulation immunitaire anormale. Nous proposons ici un modèle murin représentatif de l’IgAN humaine. Ce modèle est basé sur (i) la présence d'un répertoire d'IgA1 humaine (souris α1KI+/+) et (ii) l'absence de la transcytose au niveau des muqueuses induit par le knock-out de PIGR (PIGR-/-).Ce projet de thèse vise à décrire le phénotype du modèle murin appelé hsIgA1 à travers un axe Intestin -plasma-rein, en comparaison avec des contrôles (souris WT et souris α1KI (α1KI+/+ PIGR+/+). Les souris hsIgA1 ont montré une accumulation des IgA1 humaines et IgA murines dans le chorion intestinal ainsi que la présence de lymphocytes B producteurs d’IgA1 dans les plaques de Peyer. Au niveau sérique, les souris hsIgA1 ont présenté une augmentation des Gd-IgA1 et des IgA1 humaines polymériques. Ces souris présentaient des dépôts glomérulaires augmentés d’IgA1 humaines et C3, avec une prolifération endocapillaire et mésangiale dans les glomérules rénaux. Néanmoins, la fonction rénale, estimée par la cystatine C et la protéinurie, n’était pas modifiée. Ces caractéristiques des souris hsIgA1 sont aussi des caractéristiques de l’IgAN chez l’Homme à un stade de début, avec des lésions histologiques infra-cliniques. Ceci pourrait correspondre à une forme de l’adulte jeune en amont du diagnostic de la maladie.L’origine des IgA1 galactose-déficiente (Gd-IgA1) responsables de l’IgAN est encore inconnue. Il existe une hypothèse physiopathologique selon laquelle les Gd-IgA1 seraient d’une origine muqueuse intestinale. En effet, la maladie humaine est caractérisée par des poussées d'hématuries, lors d'une infection des muqueuses chez les patients IgAN. Par ailleurs, les métanalyses pangénomiques ont mis en évidence la présence de locus spécifiques au développement de l’IgAN qui sont associés aux maladies inflammatoires de l'intestin. Ces différents arguments sont en faveur d’une origine muqueuse des Gd-IgA1 dans l’IgAN. De plus, les résultats des souris hsIgA1 montrent que les IgA1 humaines ont une origine possiblement muqueuse chez les souris hsIgA1, apportant un argument supplémentaire en faveur d’une origine muqueuse des Gd-IgA1 chez l’Homme.Afin d’aggraver la néphropathie des souris hsIgA1, nous avons réalisé des stimulations de l’immunité muqueuse de ces souris dans le but d’augmenter la synthèse de Gd-IgA1 Les souris hsIgA1 ont présenté une mortalité excessive après le challenge digestif avec la Salmonella. Mais ces stimulations n’ont pas permis globalement d’augmenter les Gd-IgA1 circulantes. Seule, la stimulation de la voie du récepteur de type Toll 9 (TLR-9) par CpG ODN s’est associée à une augmentation des dépôts d’IgA1 sans aggravation notable de la néphropathieLes souris hsIgA1 sont un nouveau modèle d’IgAN ayant les caractéristiques d’une production de l’IgA1 humaine et la suppression du PIGR induisant une absence du trafic transépithélial de l'IgA. Les souris hsIgA1 ont des Gd-IgA1 polymériques sériques, des concentrations en IgA1 humaines plus élevées au niveau sérique, un dépôt de C3 et d’IgA1 dans les glomérules rénaux et une prolifération mésangiale significativement accrue. Ces caractéristiques des souris hsIgA1 sont aussi des caractéristiques de l’IgAN chez l’Homme. Ce nouveau modèle murin d’IgAN pourrait donc être utile pour étudier certaines cibles thérapeutiques potentielles.