Impact du microenvironnement médullaire leucémique sur la sénescence des cellules souches mésenchymateuses (CSM) de la moelle osseuse et conséquences sur les fonctions immunorégulatrices des CSM, la survenue de GVH et le risque de rechute postgreffe

La transplantation de cellules souches hématopoïétiques allogéniques (allo-HSCT ou allogreffe de CSH) reste le seul traitement curatif pour les syndromes myélodysplasiques (SMD) et les leucémies aigues myéloïdes (LAM), pathologies de mauvais pronostique. Les deux principales complications de l’allogreffe sont la maladie du greffon contre l’hôte (GVH) et la rechute. La contribution des cellules stromales mésenchymateuses (CSM) médullaires dans la survenue de ces complications est, à ce jour, très peu étudiée. Ce travail de thèse visait à caractériser les CSM médullaires des patients avant et après allogreffe de CSH et d’étudier les interactions entre les CSM et les cellules leucémiques. Nos résultats ont montré des altérations morphologiques, phénotypiques et prolifératives des CSM avant et à différents temps après la greffe. De plus, nous avons observé une augmentation du taux des CSM sénescentes avec des propriétés immunosuppressives modifiées. De façon intéressante des taux élevés de CSM sénescentes avec des faibles propriétés immunosuppressives en prégreffe ont été associés à la survenue de GVH aigue dans les 3 mois suivant la greffe. Au contraire, un très faible taux des CSM sénescentes avec des fortes propriétés immunosuppressives étaient observés en cas de rechute de la maladie sous-jacente. Nous suggérons que ces résultats puissent être liés à une interférence des CSM avec les mécanismes de surveillance immunitaire antitumorale, en favorisant un environnement pro-inflammatoire propice à l’apparition de GVH, ou permissif favorable à la rechute. Enfin, l’utilisation des agents sénothérapeutiques ciblant la sénescence permettait de réduire la sénescence des CSM médullaires et de rétablir partiellement leurs propriétés immunosuppressives, suggérant que l’utilisation des sénothérapeutiques pourrait représenter de nouvelles pistes thérapeutiques à explorer pour prévenir les complications de l’allogreffe de CSH.