La protéine CFTR : Implication et cible thérapeutique dans la maladie osseuse chez les patients atteints de mucoviscidose.

La mutation F508del dans la protéine CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) est considérée comme un facteur de risque indépendant de maladie osseuse liée à la mucoviscidose. Nous avons évalué la densité minérale osseuse et les paramètres histomorphométriques de la formation osseuse et la masse osseuse chez des souris homozygotes F508del-CFTR (F508del) et contrôle(WT), de la même portée, âgées de 6 semaines (pré-pubères), 10 semaines (pubères) et 14 semaines (jeunes adultes), dans deux sexes. L'architecture osseuse des souris F508del et WT a été évaluée par densitométrie osseuse, micro-CT et l'analyse des paramètres dynamiques de la formation osseuse a été réalisée par double marquage, in vivo. Les niveaux de sérum de l'insuline-like growth factor 1 (IGF-1) et l'ostéocalcine ont également été déterminés. Une diminution de la densité minérale osseuse, de la masse osseuse et une altération de l'architecture osseuse trabéculaire fémorale ont été observées chez les souris F508del par rapport aux témoins à 6, 10 et 14 semaines. Une diminution du taux de formation osseuse dans F508del été mise en évidence, par rapport aux souris témoins, indépendamment de l'âge et du sexe. En outre, nous avons observé un taux sérique d'IGF-1 plus faibles chez la souris F508del par rapport aux souris WT tandis que le taux sérique d'ostéocalcine est normal. Nos résultats démontrent que la mutation F508del-CFTR affecte la masse osseuse trabéculaire en réduisant la formation osseuse.Le N-butyldeoxynojyrimicin (NB-DNJ, le miglustat [Zavesca], les Laboratoires Actelion, Suisse) est un médicament approuvé pour le traitement de la pathologie osseuse de la maladie de Gaucher de type I. Il a été montré que le miglustat normalise le transport des ions sodiques et chlorures dépendant de la protéine CFTR au niveau de la muqueuse nasale des souris F508del. La microarchitecture osseuse de la souris F508del par rapport à son contrôle a été évaluée après l'administration du miglustat à une dose de 120 mg / kg / jour par gavage pendant 28 jours. Les niveaux de sérum IGF-1 et 17β-estradiol (E2) ont également été déterminés. Le traitement, de 4 semaines, avec le miglustat, normalise le volume osseux trabéculaire des vertèbres lombaires de la souris F508del. Cette augmentation du volume osseux est associée à une augmentation du taux de formation osseuse et une augmentation sérique de E2, mais pas au taux sérique d'IGF-1 chez la souris F508del traitées par rapport aux souris non traitées F508del.Nos données montrent clairement que l'administration orale de miglustat normalise la masse osseuse par une augmentation de la formation osseuse chez des souris F508del. Ces résultats appuient fortement le potentiel thérapeutique du miglustat chez les patients atteints de la maladie osseuse associée à la mucoviscidose.