Leukaemia in artificial niches : characterisation of the interplay between leukaemic blasts and bone marrow stromal cells using artificial niches

Leucémies dans des niches artificielles : caractérisation des interactions entre les blastes leucémiques et les cellules stromales de la niche hématopoïétique via l'utilisation de niches artificielles La perturbation de l'équilibre entre les processus d'auto-renouvellement et de différenciation des cellules souches hématopoïétiques (CSHs) peut causer divers troubles hématologiques, dont les leucémies. Les leucémies aigües myéloïdes (LAMs), en l'occurrence sont caractérisées par une prolifération anormale de précurseurs myéloïdes. Ces cellules appelés blastes leucémiques, présentent une capacité réduite de différenciation, contribuant à l'échec de l'hématopoïèse et entraînant des complications graves, impactant la morbidité des LAMs. Les CSHs coexistent avec les cellules leucémiques dans un microenvironnement où elles interagissent de manière compétitive avec les cellules stromales non hématopoïétiques. L'architecture et la composition de la niche hématopoïétique influent sur l'activité des CSHs, résidant dans des compartiments distincts tels que le compartiment endostéal ou endothélial. Le tableau clinique complexe des LAMs résulte de la diversité génétique aussi bien des blastes leucémiques que des microenvironnements uniques. La différentiation nécessaire au maintien de l'homéostasie au sein de la niche hématopoïétique est générée via la distribution asymétrique de déterminants moléculaires lors de la division cellulaire pour l'expansion des CSHs. La compréhension de la dynamique du cytosquelette des CSHs mais également des blastes leucémiques en réponse aux interactions avec les cellules de leur niche est cruciale. A cet effet, une niche artificielle, la moelle osseuse sur puce (MOsP), a permis d'étudier les interactions entre des CSHs de sang de cordon ou d'adulte avec des ostéoblastes, des cellules endothéliales ou des cellules souches mésenchymateuses dans les compartiments qui leur sont dédiés. Les cellules souches et progéniteurs hématopoïétiques (CSPHs) saines et les blastes leucémiques peuvent ainsi interagir avec les cellules stromales encapsulées dans un hydrogel mimant la matrice extracellulaire. A l'issue de l'interaction, un indice de polarisation a été définit en tant que le rapport entre la position du centrosome de la cellule d'intérêt vis-à-vis du point de contact avec la cellule stromale et la longueur totale de la cellule. La MOsP révèle une polarisation significative des CSPHs saines, contrairement aux blastes leucémiques issues de deux lignées de LAM, indiquant des défauts de polarisation au contact des ostéoblastes et des cellules endothéliales. Les blastes leucémiques présentent une motilité accrue dans leur niche. L'introduction de CSPHs, issues de donneurs adultes sain, dans une niche leucémique augmente leur motilité, de manière similaire aux blastes leucémiques. La nature du microenvironnement influence donc la motilité des CSPHs saines. Un second format, le micropuit, restreint la migration afin étudier les interactions cellule-cellule. Les cellules issues de lignées de LAMs ne polarisent pas lorsqu'elles interagissent avec des cellules stromales, contrairement aux CSPHs, validant les données préliminaires démontrées dans la MOsP. Les interactions avec des cellules stromales de type ostéoblastique ou mésenchymale (issues de donneurs sains ou de patients atteints de LAMs) ont permis de mettre en lumière une absence de polarisation des blastes leucémiques issus de patients atteints de LAMs. De plus, il y a perturbation du repositionnement des centrosomes au sein de CSPHs issues de donneurs sains, démontrant une nouvelle fois l'impact de la nature leucémique de la niche sur l'architecture intracellulaire des CSPHs. En conclusion, cette approche combinant des outils visant à établir des niches artificielles à deux échelles offre des informations cruciales sur la dynamique des interactions entre CSPHs, blastes leucémiques et cellules de la niche dans des contextes sains ou leucémiques, mettant en lumière la morphologie de ces contacts, telle que la polarisation ou la motilité sous l'influence du microenvironnement.