Étude du transfert de mitochondries des cellules stromales mésenchymateuses (CSM) vers les lymphocytes T : influence de la sénescence des CSM dans le contexte de la leucémie aigüe myéloïde

La transplantation allogénique de cellules souches hématopoïétiques (allo-HSCT) reste le seul traitement curatif pour la leucémie myéloïde aiguë (LMA). Cependant, la rechute de la maladie après transplantation et la maladie du greffon contre l'hôte (GvHD) restent associées à une morbidité et une mortalité sévère. Les cellules stromales mésenchymateuses (CSM) de la moelle osseuse sont bien connues pour leur rôle dans l'hématopoïèse et la modulation immunitaire. La pathologie ainsi que les différents traitements peuvent altérer les CSM pouvant les conduire à un état sénescence précoce associé à des dysfonctionnements cellulaires. Récemment il a été montré que les CSM sont capables de transférer des mitochondries a différentes populations immunitaires notamment les lymphocytes T. Ce mécanisme jouerait alors un rôle clé dans les capacités immunosuppressives des CSM. L'objectif de cette étude est donc d'observer comment cette capacité de transfert de mitochondries peut être modifier lors de la thérapie. Nous avons initialement démontré, à partir de CSM dérivées de cordon ombilical, que le dysfonctionnement mitochondrial, associé à l'apparition de la sénescence, semble responsable de la réduction de la capacité des CSM à transférer des mitochondries aux cellules T CD4+. Ce transfert mitochondrial altéré est étroitement lié à une capacité immunomodulatrice diminuée. Nous avons ensuite mené une recherche translationnelle basée sur des échantillons de moelle osseuse de patients recevant une allo-HSCT pour des LAM. Nous avons observé que l'apparition de GvHD était associée à un haut degré de sénescence des CSM dans les échantillons pré-greffe, tandis que la rechute de la maladie était caractérisée par un faible degré de sénescence des CSM pré-greffe. Un faible degré de sénescence des CSM était associé à un transfert mitochondrial accru vers les cellules T, en particulier les cellules CD4+, modifiant leur métabolisme et leur phénotype vers un état immunosuppressif. La caractérisation des CSM hautement sénescentes a montré des marqueurs de dysfonctionnement mitochondrial avec une forte puissance oxydative, mais une efficacité de couplage réduite de la chaîne respiratoire. Ce profil métabolique impliquait une masse mitochondriale élevée. La modulation in vitro de la sénescence des MSC par l'administration de nicotinamide a restauré un métabolisme mitochondrial sain, impactant les capacités de modulation immunitaire et de MitoT des CSM. Ces résultats ouvrent la voie à l'utilisation de la sénescence et du transfert de mitochondrie des MSC comme biomarqueur pour prédire le succès ou non de la greffe.