Rôle de la kallicréine 5 dans le remodelage de l’épithélium bronchique associé à la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO)

La BronchoPneumopathie Chronique Obstructive (BPCO), principalement causée par le tabagisme, est une pathologie inflammatoire chronique caractérisée par une diminution progressive du calibre des bronches obstruées en raison d’une hypersécrétion de mucus. L'altération de l'épithélium pulmonaire par la fumée de cigarette conduit à la production de médiateurs de l’inflammation, à un stress oxydant et à un déséquilibre de la balance protéases/antiproteases bien décrits pour jouer un rôle majeur dans la genèse et la persistance de la maladie. Parmi les protéases impliquées, notre étude s’est focalisée sur une protéase à serine, la kallicréine 5 (KLK5), laquelle pourrait jouer un rôle dans les mécanismes de remodelage et de réparation tissulaire associés à l’agression de l’épithélium bronchique. Nos résultats ont montré, sur des épithéliums reconstitués à partir de cellules primaires issues de patients opérés en raison d’un cancer broncho-pulmonaire et cultivées en interface air-liquide, que la KLK5 clivait les protéines de jonctions épithéliales E-cadhérine et β-caténine et altérait l’ultrastructure de ces épithéliums bronchiques. A l’aide de la lignée cellulaire bronchique 16HBE14o-, exprimant fortement la KLK5, nous avons démontré que l’invalidation du gène de cette protéase augmentait l’expression de la E-cadhérine et de la β-caténine ainsi que celle des intégrines (α5, β1, β3 et β4), améliorant ainsi l’intégrité de la barrière épithéliale et la réparation de la monocouche cellulaire. Afin d’étudier les mécanismes d’action de la KLK5, nous avons par ailleurs montré sur les cellules bronchiques BEAS-2B, exprimant faiblement KLK5, que cette protéase pouvait être induite par les cytokines pro-inflammatoires (TNFα, IL-8 et IL-6) et par le peroxyde d’hydrogène (H202), l’un des composants générés lors de la combustion de la cigarette et inducteur du stress oxydant. De plus, la KLK5 exogène induit une perte d’adhérence cellulaire à la fibronectine en clivant cette protéine matricielle mais aussi la E-cadhérine et les intégrines α5β1 et α6β4 lesquelles permettent l’accrochage des cellules à la matrice extracellulaire. Cette perte adhérence neutralisée par un inhibiteur de la KLK5, le TFPI-2, est associée à la Transition Epithélio-Mésenchymateuse, à l’augmentation de la migration cellulaire par activation de la voie de signalisation MAPKinase. L’ensemble de ces données suggère que l’activité de la KLK5, produite lors du processus inflammatoire associé à la BPCO, interviendrait dans les mécanismes liés à l’altération et à la réparation de l’intégrité de l’épithélium bronchique.