L'Interleukine-22, cible thérapeutique dans l'asthme sévère : évaluation dans un modèle murin d'asthme induit par l'allergène de chien

Contexte : L’asthme est une maladie inflammatoire des voies aériennes inférieures très fréquente dans la population générale. Parmi les patients asthmatiques, 5 à 10 % développent des formes sévères, caractérisées par une réponse insuffisante aux corticoïdes inhalés. Chez ces patients, le remodelage bronchique est un phénomène qui aggrave le handicap respiratoire associé à l’asthme sévère. Cependant, le remodelage bronchique reste un défi thérapeutique, en l’absence de traitement spécifique actuellement. Peu de modèles animaux réussissent à en reproduire fidèlement les caractéristiques, et c’est tout particulièrement le cas en contexte d’inflammation « T2low » des voies aériennes, caractérisée par une prédominance neutrophilique sur le plan cellulaire et par une résistance aux corticoïdes. Nous avons développé un modèle murin d’asthme induit par l’allergène de chien qui reproduit les caractéristiques du remodelage bronchique humain dans un contexte d’inflammation neutrophilique et Th17 des voies aériennes, associés à une production accrue d’IL-17A et d’IL-22.Objectifs : L’objectif de nos travaux était, d’une part, de valider la pertinence de ce modèle comme modèle d’asthme sévère corticorésistant, et, d’autre part, d’étudier l’impact thérapeutique de la neutralisation de l’IL-22 dans ce modèle.Méthodes : L’asthme était induit par l’allergène de chien, administré par voie intranasale, chez des souris C57BL/6J. Au cours de la dernière semaine de provocation par l’allergène, les souris recevaient 1 mg.kg-1 de dexaméthasone par voie intrapéritonéale pour l’évaluation de la corticorésistance du modèle. Pour l’évaluation de l’impact de la neutralisation de l’IL-22, les souris recevaient, au cours de la dernière semaine de provocation par l’allergène, trois doses de 200 μg d’anticorps anti-IL-22 à 48 heures d’intervalles. Vingt-quatre heures après la dernière injection, l’hyperréactivité bronchique était évaluée par la mesure des résistances des voies aériennes par cathétérisation trachéale, en réponse à des doses croissantes de méthacholine nébulisée. L’inflammation des voies aériennes était étudiée grâce à l’étude cytologique du lavage bronchoalvéolaire et la mesure de l’expression et de la production pulmonaire cytokinique et chimiokinique. Les paramètres du remodelage bronchique étaient étudiés par méthode histologique et immunohistochimique. Résultats : Dans un premier temps, nous avons observé une persistance à des niveaux significativement élevés de l’hyperréactivité bronchique, de l’inflammation neutrophilique, de la surexpression du gène codant pour l’IL-17A, ainsi que de l’hyperproduction de mucus, de la fibrose sous-épithéliale et de l’hypertrophie du muscle lisse bronchique associés au remodelage bronchique. Dans un second temps, la neutralisation de l’IL-22 par l’anticorps n’a pas montré d’impact sur les principaux paramètres inflammatoires du modèle, mais induisait une diminution significative de l’hypertrophie du muscle lisse bronchique, et, dans une moindre mesure, de la fibrose sous-épithéliale. Conclusion : Le modèle murin d’asthme induit par l’allergène de chien est un modèle pertinent d’asthme sévère corticorésistant, et l’IL-22 pourrait être une cible thérapeutique intéressante dans le traitement du remodelage bronchique chez les patients asthmatiques sévères.