Rôle de la voie RHO-A/RHO-kinase dans la modulation du tonus vasculaire pulmonaire des malades porteurs d'une BCPO post-tabagique

Introduction : Chez les malades porteurs d’une broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) modérée à sévère, l’hypoxie induit à la fois une augmentation du tonus vasculaire pulmonaire et la survenue d’un remodelage tissulaire touchant les trois tuniques des vaisseaux pulmonaires. Des données récentes montraient que la voie RhoA/Rho-kinase était impliquée dans le dysfonctionnement endothélial et dans la vasoconstriction induite par l’endothéline-1 (ET-1) chez les sujets tabagiques et les patients porteurs d’une hyperension artérielle pulmonaire (HTAP). Objectifs : Le but de ce travail était de clarifier le rôle de la voie RhoA/Rho-kinase dans la vasodilatation pulmonaire dépendante de l’endothélium et la vasoconstriction pulmonaire induite par l’ET-1, ainsi que les différents niveaux d’interaction entre la voie RhoA/Rho-kinase et celle de la NO synthase endothéliale (NOS-3) chez les patients BPCO post-tabagiques. Matériels et Méthodes : Les prélèvements d’artères pulmonaires et de tissus pulmonaire provenaient des patients porteurs d’un cancer broncho-pulmonaire, opérés pour une lobectomie ou pneumonectomie. L’expression protéique de la NOS-3, des récepteurs de l’ET-1 (ET-A et ET-B), des Rho-kinases (ROCK- 1 et ROCK-2), de la petite protéine G RhoA (sous sa forme activée, liée au GTP, ou sous sa forme inactivée), et de la forme phosphorylée de la sous-unité pMYPT-1 ont été évaluées par immunohistochimie, western blot, et immunoprécipitation. Les activités enzymatiques de la NO synthase et de la Rho-kinase, ainsi que la concentration du GMPc ont été mesurées par la méthode Elisa. L’expression des ARNm de l’ET-1, ET-A, et ET-B a été quantifiée par RT-PCR. Résultats : La relaxation dépendante de l’endothélium des vaisseaux pulmonaires était nettement réduite chez les BPCO par rapport aux témoins (P < 0,05). De façon plus surprenante, nous avions retrouvé la même différence significative entre le groupe témoin et le groupe des patients tabagiques sans TVO. La vasoconstriction pulmonaire en réponse à l’ET-1 était augmentée chez les patients BPCO par rapport aux deux autres groupes (P < 0,05). L’expression protéique de la NOS-3 ainsi que les expressions en ARNm de l’ET-1 et des récepteurs ET-A et ET-B n’étaient pas significativement différentes entre les trois groupes (P > 0,05). L’expression de la RhoA-GTP, ROCK-1, ROCK-2, et pMYPT-1 était augmentée chez les patients BPCO mais également chez les fumeurs sans TVO (P < 0,01 et P < 0,05). L’activité de la NOS-3 était diminuée chez les BPCO avec et sans hypoxémie (P < 0,01, P < 0,05). La concentration du GMPc dans les tissus pulmonaires et dans les artères pulmonaires était diminuée de façon parallèle chez les patients BPCO hypoxémiques par rapport aux BPCO non-hypoxémiques. En revanche, l’activité des Rho-kinases n’était augmentée que chez les patients BPCO (P < 0,001) et ne semblait pas être augmentée chez les fumeurs sans TVO par rapport aux témoins. Conclusion : Notre étude a montré que la voie de signalisation RhoA/Rho-kinase module la fonction endothéliale en diminuant l’expression et l’activité de la NO synthase et en favorisant l’effet de l’ET-1, ce qui aboutit à une augmentation du tonus vasculaire pulmonaire des patients porteurs d’une BPCO post-tabagique mais également chez des fumeurs sans TVO