Macrophages, inflammation et réparation cardiaque

L’inflammation joue un rôle crucial dans les processus de réparation du muscle cardiaque consécutifs à un infarctus du myocarde (IM). En particulier, les monocytes (MO) et les macrophages (Mf) assument une fonction majeure dans la régulation de la taille d’infarctus et de la fibrose du coeur infarci. Dans un premier travail, nous avons analysé le rôle coordonné de la myeloidepithelial- reproductive protein tyrosine kinase (Mertk) et du milk fat globule epidermal growth factor (Mfge8) dans la propension des MO et des Mf à éliminer les débris cellulaires. Nous avons notamment émis l'hypothèse que ces médiateurs pourraient jouer un rôle clé dans la synchronisation de l’efférocytose dans le tissu cardiaque infarci. Les souris dépourvues de Mertk et Mfge8 présentaient un phénotype cardiaque défectueux par rapport aux souris contrôles. Fait intéressant, au 3ème jour après l’IM, le niveau de protéine cardiaque d’un facteur pro-angiogénique majeur, le VEGF-A, était plus faible chez les souris chimères Mertk-/ -Mfge8-/-par rapport aux contrôles. À partir de ces données, nous avons postulé qu'une altération du taux de la protéine VEGF-A pourrait être liée à une réduction de la capacité des MO/Mf cardiaques à libérer ces facteurs et donc à participer au remodelage bénéfique du coeur infarci. De fait, après un IM, la suppression du VEGF-A dans les cellules myéloïdes réduit la fonction cardiaque. Ces effets étaient associés à une taille d'infarctus supérieure et à un nombre limité de capillaires dans les coeurs infarcis des souris présentant une invalidation conditionnelle du VEGF-A dans les cellules myéloïdes. Ainsi, le VEGF-A dérivé des cellules myéloïdes joue un rôle essentiel dans la régulation de la fonction cardiaque, probablement grâce à l'activation du processus angiogénique dans la zone ischémique. Dans un deuxième travail, nous nous sommes intéressés au rôle de l’hepcidine dans les fonctions réparatrices des MO et des Mf. L'hepcidine est une hormone qui régule activement le trafic du fer. De façon inattendue, la déficience complète en hepcidine restaure considérablement la fonction cardiaque après un IM. L'hepcidine est exprimée par les Mf cardiaques. En outre, les souris ayant une moelle déficiente en hepcidine (Hamp -/-) ou présentant une invalidation conditionnelle dans les cellules de la lignée myéloide (LysMCre +/Hampf/f) ont une fonction cardiaque fortement améliorée. Cet effet a été associé à une réduction de la taille de l'infarctus, de la fibrose et à une stimulation imprévue du renouvellement des cardiomyocytes. De même, dans un modèle de régénération cardiaque induite par résection apicale chez des souris nouveaux nés, nous avons révélé que les macrophages déficients en hepcidine favorisent la prolifération des cardiomyocytes. L'impact des Mf déficients en hepcidine repose sur l'altération de leur métabolisme du fer et sur la libération d'IL-4 et d'IL-13. D’ailleurs, la suppression génétique de l'IL-4 et de l'IL-13 dans les Mf dépourvus d'hepcidine annihile leur effet bénéfique sur la fonction et la réparation cardiaque. Ainsi, l'hepcidine commande la réparation et la régénération cardiaque induite par les Mf par une voie liée à l'IL-4 / IL-13. Ces travaux ont permis de démontrer l’importance des Mf dans la revascularisation et la régénération post-ischémique et de souligner l’efficacité potentielle d’un traitement basé sur la modulation de l’activité des cellules immunitaires dans les pathologies ischémiques cardiaques.