Temporal Dynamics of Adipose Tissue Involvement in Pressure-Overload Induced Cardiac Remodeling

Dynamique temporelle de l'implication du tissu adipeux dans le remodelage cardiaque induit par une surcharge de pression Contexte : La fibrose myocardique est une caractéristique pathologique prédominante du remodelage cardiaque en cas de surcharge de pression en réponse à une hypertension artérielle ou à une sténose aortique. Lorsque la surcharge en pression est maintenue, elle peut conduire à une insuffisance cardiaque (IC), y compris à une IC avec fraction d'éjection préservée (ICFEP), un syndrome clinique sans traitement efficace. Les mécanismes sous-jacents sont complexes, comprenant des facteurs mécaniques, inflammatoires et neurohormonaux (système nerveux sympathique - SNS). Notre équipe a récemment découvert un dialogue pathologique entre le tissu adipeux viscéral (TAV) et le cœur lors du vieillissement naturel, marqué par un sécrétome profibrotique du TAV et de la circulation sanguine, entraînant une fibrose myocardique. Nos données obtenues à partir d'un modèle murin de TAC (constriction de l'aorte thoracique) suggèrent également que le sécrétome anormal du TAV se produit également dans le contexte de la surcharge de pression cardiaque, ce qui soulève la question de l'implication du système nerveux sympathique (SNS). Nous émettons l'hypothèse que la stimulation du système adrénergique induite par le TAC joue un rôle dans le remodelage du tissu adipeux et d'un sécrétome profibrotique qui aggrave la fibrose cardiaque.Objectifs : 1) Explorer l'effet de la surcharge de pression sur le tissu adipeux viscéral en utilisant des échantillons murins soumis au TAC, ainsi que sur le cœur en présence ou en l'absence de TAV, et analyser les mécanismes impliqués dans ce dialogue.2) Étudier l'effet de l'aggravation de la dysfonction du TAV par un régime riche en graisses (HFD) dans notre modèle de surcharge en pression TAC, avec ou sans lipectomie du TAV.3) Tester la reproductibilité de l’impact cardiaque de l'obésité induite par un régime HFD dans un modèle murin dans cinq laboratoires.Méthodes : Huit groupes de souris mâles de type sauvage ont été soumis à une lipectomie viscérale vs. Sham 2 semaines avant le TAC ou Sham-TAC et ont été sacrifiés à 1 et 8 semaines après le TAC. Une autre cohorte de souris, divisée en deux groupes : un groupe de lipectomie et un groupe Sham-lipectomie, a subi une chirurgie TAC, et ces souris ont été soumises à un régime riche en graisses (HFD) pendant 8 semaines avant d'être sacrifiées. Nous avons réalisé des tests métaboliques in vivo, une échocardiographie et des tests hémodynamiques in vivo, suivis d'une analyse tissulaire ex vivo et des cultures in vitro.Résultats : Nos résultats montrent que le TAC a pu induire non seulement un remodelage cardiaque affectant la structure et la fonction du cœur, mais a également provoqué un remodelage du TAV en favorisant une augmentation de la fibrose et de l'inflammation. Le TAV ainsi est devenu une source majeure de facteurs profibrotiques et pro-inflammatoires. Les explants de TAV ou le plasma de souris TAC ont considérablement induit l'activation des fibroblastes cardiaques néonataux. Cet effet du TAC sur le TAV est médié par l'activation du système adrénergique dans le tissu adipeux. Par la suite, la dysfonction cardiaque est étroitement liée au profil de sécrétion altéré du TAV. Nous démontrons que la lipectomie du TAV a été en mesure de prévenir le remodelage cardiaque et les modifications de l'expression génique induits par le TAC.Conclusion : Nos résultats suggèrent que l'activation adrénergique dans le TAV peut être responsable d’une altération de sécrétome qui à son tour participe à l’aggravation du remodelage cardiaque induit par une surcharge en pression. Nous travaillons sur la possibilité de cibler pharmacologiquement un mécanisme tel que la lipolyse afin d’empêcher ce remodelage du TAV. Étant donné que les macrophages jouent un rôle clé à la fois dans le remodelage du tissu adipeux et dans la fibrose cardiaque, nous avons décidé de nous concentrer également sur leur rôle dans la propagation de la signalisation profibrotique dans les deux organes.