Influence du microbiote intestinal sur la régulation de l'immunosurveillance du cancer

La protéine 2 contenant un domaine d'oligomérisation de liaison aux nucléotides(NOD2) est apparue comme un acteur essentiel de l'équilibre entre les réponses immunitaires effectrices et tolérogènes. Il est bien connu que NOD2 active de multiples voies de signalisation pour produire des cytokines et des chimiokines qui agissent de concert pour contrôler l'étendue et la spécificité de la réponse immunitaire. Les mutations du gène codant pour NOD2 et la dérégulation de sa voie de signalisation en avalent été associées à une myriade de maladies inflammatoires chroniques, dont la maladie de Crohn. Bien qu'une réponse immunitaire disproportionnée soit observée chez les patients atteints de la maladie de Crohn, il reste contre-intuitif de lier une telle réponse inflammatoire chronique à ces mutations de perte de fonction de la protéine NOD2. Cette énigme renvoie inévitablement à la nécessité de mieux comprendre la régulation de la surveillance immunitaire au sein de la muqueuse intestinale, qui dépend du microbiome. Cela soulève notamment la possibilité qu'il existe des fonctions suppressives inexplorées pour NOD2. La réponse à cette question importante pourrait nous permettre d'ouvrir la voie à la conception de nouvelles thérapeutiques visant à limiter les fonctions tumorigènes de NOD2. Notamment, nous avons identifié NOD2comme un régulateur négatif du contrôle de la surveillance immunitaire médié par l'IL-10 par la souche biothérapeutique Clostridium butyricum MIYAIRI 588 qui potentialise l'entérotropisme de Rorgammat+Treg et le blocage de PD-1. En outre, cela m'a conduit à identifier que Nod1 et Nod2 ont des rôles distincts dans la surveillance immunitaire en tant que modificateurs génétiques de la progression des tumeurs intestinales. Plus précisément, ils ont respectivement des fonctions antitumorales et pro-tumorales, la perte de Nod2 ayant un impact dominant sur la croissance tumorale par rapport àNod1. Par conséquent, la croissance tumorale a été améliorée chez les souris déficientes en Ripk2 ou en Nod1:Nod2 par rapport à ce qui a été observé chez les souris WT lorsque des cellules MC38 syngéniques ont été transplantées. Des résultats similaires ont été observés lorsque des souris déficientes en Nod1 ont été traitées avec un inhibiteur spécifique de Ripk2 ou des souris de type sauvage avec de la vancomycine. L'ensemble de ces résultats ouvre des perspectives pour le développement de nouvelles stratégies de prévention et de traitement du cancer.